多发性骨髓瘤（MM）作为一组高度异质性的血液系统恶性肿瘤，蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）以及单克隆抗体的应用改善了患者的预后和生存。近年来，有研究者将诱导治疗效果欠佳和（或）早期进展患者纳入“功能性高危MM”这一人群，并发现此类患者生存预后欠佳，亟需新药新疗法为其带来临床获益。

靶向BCMA CAR-T细胞疗法作为一种用于MM的创新性疗法，其良好的疗效和安全性已得到充分证实，其在功能性高危MM患者的应用也正在如火如荼地探索中。本文将聚焦功能性高危MM的定义及特征，以及BCMA CAR-T在此类患者中的应用，本期特邀北京大学人民医院路瑾教授针对此热点话题进行解读，以飨读者。

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学贵要，虑贵远，洞悉何为“功能性高危”？

风险分层对于MM的管理至关重要。目前，风险分层方法是基于FISH的基因信息以及R-ISS分期系统的临床信息。如EMC92、GEP70等基因表达特征，髓外浆细胞瘤、循环肿瘤细胞和肾功能衰竭等临床特征也与高危疾病相关，但仍正在研究中，尚未被纳入临床试验标准和临床实践¹。

近年来，有别于标准风险（SR）和基因组高危（GHR）的危险分层——“功能性高危”（FHR）这一概念正逐渐被广泛关注和研究。澳大利亚和新西兰骨髓瘤和相关疾病登记处（MRDR）对真实世界中1320例新诊断MM（NDMM）患者的可用数据进行分析，旨在确定FHR MM患者疾病特征。研究将诱导治疗效果不佳（最佳缓解为微小缓解[MR]或疾病稳定[SD]）定义为一线（1L）Sub-optimal responders（SOR），将在诱导治疗12个月内出现早期疾病进展（无论进展发生于治疗完成时或完成后）的患者定义为早期进展者（EP）。中位随访23个月，152例（11.5%）NDMM患者诱导治疗效果不佳，118例（8.9%）NDMM患者在诱导治疗12个月内出现早期疾病进展。此外，以上两类被归类为FHR的MM患者预后明显较差²。

识进则量进，洞晓功能性高危MM之预后

过去几十年来，随着PIs、IMiDs和单克隆抗体等药物的引入，以及与自体造血干细胞移植（ASCT）的联合应用，使得MM患者的中位总生存（OS）从3年延长至8年，但仍有20%患者存活仅3年左右。改善此部分高危患者的预后是目前MM重要的治疗挑战之一¹。

上述MRDR真实世界研究发现，SOR预后相关因素包括诊断时年龄＞70岁（P＜0.001）以及1L治疗方案中不含硼替佐米（P＜0.001）。SOR的中位OS与≥部分缓解（PR）的患者（R）相似，但SOR中早期死亡患者较多，与R相比，12个月OS率分别为85%vs. 96%，24个月OS率分别为73% vs. 88%，36个月OS率分别为61% vs. 79%（P=0.001（图1）。可见，40%的SOR患者在诊断后3年内死亡²。

图1. SOR患者与R患者的OS情况

EP与诊断时的高疾病负担包括ISS、R-ISS、ECOG分期较后、CRAB标准下的高钙血症、肾功能不全和贫血，以及首次复发时患者高度难治的可能性高度相关。与非EP相比，EP患者中位OS显著缩短，分别为20.2个月 vs. 60.7个月 (P<0.001)（图2）²。

图2. 诊断测量（左）和12个月测量（右）的EP患者与非EP患者OS情况

在此项研究的基础上，有研究者更精确的对定义FHR患者的标准进行了评估。研究的512例可评估患者中，与SR组（不符合GHR或FHR任何标准；n=345）和GHR组（t[4;14]、t[14;16]、功能性TP53完全缺失、1q21扩增或ISS III期；n=106）患者相比，FHR组（无GHR组标记物但诱导治疗难治或12个月早期复发）患者生存情况最差（图3）。FHR患者通常不具有已知高风险特征，但IL-6/JAK/STAT3通路的突变增加，且存在与异常有丝分裂和DNA损失反应相关的基因表达谱¹。

图3. R组、GHR组和FHR组OS情况

该研究表明FHR MM患者，即使无任何高危遗传因素，其预后也较差。因此，亟需进一步准确识别FHR MM患者，并探寻不同作用机制的新药新疗法为此类患者提供治疗选择，以期为此类患者提高缓解率，延长生存期。

好风凭借力，BCMA CAR-T为功能性高危MM带来长期持续缓解

BCMA是一种在恶性浆细胞上高表达，且在正常组织上低表达的一种跨膜蛋白，是MM的良好诊断标志和治疗靶点。BCMA CAR-T细胞疗法已成为MM极具前景的治疗选择之一，可通过一次性注射，在MM患者体内良好扩展且持久持续，为患者带来长期深度缓解，延长生存期。

对于预后不佳的功能性高危患者，BCMA CAR-T细胞疗法尽显疗效及安全性优势，或可作为此类患者的治疗选择之一。一项II期临床研究亚组分析评估了BCMA CAR-T在早期复发（ASCT后≤12个月或未接受ASCT接受抗骨髓瘤初始治疗开始后≤12个月）患者中的疗效和安全性，共纳入19例患者（16%为GHR患者，63.2%为SR患者，21.1%为未知患者），其中79%患者接受过ASCT治疗。主要终点为微小残留病（MRD）阴性率（MRD 10^-5）³。

研究结果显示，中位随访17.8 个月，总缓解率（ORR）为100%，其中100%患者达到≥非常好的部分缓解（VGPR），90%达到≥完全缓解（CR）（图4）。首次缓解和最佳缓解的中位时间分别为0.95个月和5.1个月。在 MRD 可评估患者（n=15）中，14（93%）例患者在研究期间达到MRD阴性。中位缓解持续时间未达到，12个月无事件发生（EFS）率为84%；12个月无进展生存（PFS）率为90%³。

图4. 接受BCMA CAR-T细胞治疗后的缓解情况

在安全性方面，最常见治疗相关不良事件（TEAE）为血液学AE（3/4级：中性粒细胞减少，90%；淋巴细胞减少，42%；血小板减少，26%；白细胞减少，26%）。从输注BCMA CAR-T到出现细胞因子释放综合征（CRS）的中位时间为8天，出现CRS的患者对症处理后均已缓解。1例患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（1级）³。

在此研究中，90%早期复发患者在输注BCMA CAR-T后1年无疾病进展；更长（18个月）的随访结果表明，功能性高危MM患者进行BCMA CAR-T治疗后缓解持久且加深，PFS率保持不变，此研究结果表明BCMA-CAR-T在存在大量未满足需求的人群中前景广阔³。

总结及展望

排除任何已知的已在临床应用的高危遗传因素，或其他已发表的高危特征，大多数FHR MM仍然预后不良。此外，目前对于FHR MM患者的定义是基于诱导治疗效果差和早期疾病进展，并无明确的检测方法或生物标志物在诊断时对其进行识别。未来，了解FHR MM患者的基因组学和生物学，更明确的识别FHR患者，设计专门针对FHR患者的临床试验，对于FHR MM患者找到潜在的专属治疗策略意义重大。

BCMA CAR-T细胞治疗在早期复发MM亚组患者中展示出的持续且深度的缓解，或表明此疗法可作为FHR MM患者新的治疗选择，为患者的生存延长助力。伊基奥仑赛作为我国首款BCMA CAR-T细胞免疫治疗产品，已于2023年6月30日被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗复发或难治性MM（RRMM）成人患者。期待伊基奥仑赛可进一步探索在FHR MM患者中的应用，将其针对RRMM的治疗向前线推进，提高FHR MM患者生活质量，改善生存结局！

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路瑾教授

主任医师，副教授，博士生导师

北京大学人民医院，北京大学血液病研究所

主要进行多发性骨髓瘤、原发系统性淀粉样变性、淋巴瘤、细胞免疫治疗等的临床以及实验室的研究。

中国医师协会血液科医师分会总干事、常委

北京医师协会血液医师分会会长

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员兼组织细胞疾病专业委员会副主任委员

中国老年医学会血液病学分会副会长兼多发性骨髓瘤学术委员会主任委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组副组长

中国女医师协会血液病专业委员会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长

中国及国际原发系统性淀粉样变性协作组成员

国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员

国际肾脏与单克隆免疫球蛋白病研究组委员