早期非小细胞肺癌(NSCLC)能够达到治愈水平是医生和患者的共同美好愿望，然而早期NSCLC患者即使进行R0切除后仍很难实现根治不复发，因此术后辅助治疗是早期NSCLC治疗的重要组成部分。对于早期表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的NSCLC患者，传统的术后辅助化疗疗效有限，当前一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的辅助治疗研究尚无OS获益。ADAURA研究结果的持续重磅公布，为早期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者实现治愈目标增添了信心。医脉通特邀北京大学第一医院林钢教授带领大家跟进EGFR敏感突变阳性NSCLC辅助治疗领域进展。

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雄关漫道真如铁：术后高复发风险下早期NSCLC辅助治疗的艰难探索

我国是肺癌大国，2022年在我国所有恶性肿瘤新发病例和恶性肿瘤死亡人数中，肺癌均高居榜首，分别占比18.06%和23.9%¹。其中NSCLC约占80%~85%²，是肺癌发病和导致死亡的主要病理类型。约30%的NSCLC患者会进行原发肿瘤手术切除³，而R0切除是保证手术根治性、分期准确性、加强局控和长期生存的关键¹。但即使进行R0切除后，NSCLC患者术后复发率仍居高不下，并且 5年复发率随疾病分期的升高而升高，其中I期为21%，II期为36%，III期为55%⁴。因此，为了降低术后复发风险，延长患者生存，NSCLC术后辅助治疗探索开启了漫漫长征之路。

初步探索的辅助化疗方案获益有限，一项于2008年发表在临床肿瘤学杂志(JCO)的荟萃分析显示，早期NSCLC患者术后行辅助化疗相较于术后观察的5年无病生存(DFS)率仅提高5.8%，5年总生存(OS)率仅提高5.4%⁵。且辅助化疗的复发模式以远处转移为主⁶，对脑转移无抑制作用⁷。随着靶向治疗在晚期NSCLC中的广泛应用，一代EGFR-TKI一马当先，率先开启了靶向治疗在NSCLC辅助治疗领域的探索。然而，多项大型III期研究均显示，目前一代EGFR-TKI辅助治疗相较于辅助化疗的DFS获益尚未能有效转化为OS获益⁸^,⁹，且一代EGFR-TKI辅助治疗依然无法有效控制远处转移和脑转移¹⁰^-¹²。基于辅助化疗和一代EGFR-TKI辅助治疗的研究经验，早期NSCLC患者亟需疗效更优的辅助靶向治疗进一步降低术后复发风险，提升长期生存获益，提高疾病治愈信心。

每于寒尽觉春生：奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期EGFRm+ NSCLC mDFS长达65.8个月

基于奥希替尼在晚期EGFR敏感突变阳性NSCLC治疗中的良好疗效，研究者进一步探索了其在早期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者中的应用潜力。ADAURA是一项全球多中心、双盲、随机对照的III期临床研究，共纳入682例IB-IIIA期R0切除后的EGFR敏感突变阳性NSCLC患者，旨在评估奥希替尼用于术后辅助治疗的疗效与安全性。此前ADAURA研究初步分析已经证实，与安慰剂相比，奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC DFS具有显著获益(HR=0.20，P＜0.001)¹³。

今年JCO杂志报告了ADAURA研究经过近4年随访之后的最新DFS数据¹⁴。更新数据显示，在II-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者中，奥希替尼组mDFS优于安慰剂组，依次为65.8个月和21.9个月(HR = 0.23, 95% CI 0.18 ~ 0.30)，疾病进展或死亡风险降低77%，其4年DFS率高达70% (图1)。在IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC总人群中，奥希替尼组mDFS同样优于安慰剂组，依次为65.8个月和28.1个月(HR = 0.27, 95% CI 0.21 - 0.34)，疾病进展或死亡风险降低73%，其4年DFS率高达73% (图2)。此外，奥希替尼辅助治疗在所有亚组中均具有一致性DFS获益，且不受既往接受辅助化疗情况的影响¹⁴。

图1. II-IIIA期人群的DFS分析(主要终点)

图2. IB-IIIA期总人群的DFS分析

在疾病复发模式方面，奥希替尼组较安慰剂组疾病复发比例更低(27% vs 60%)，其中，奥希替尼组仅局部/区域复发、仅远处转移以及局部/区域复发合并远处转移的患者比例均低于安慰剂组，依次为12% vs 23%、13% vs 31%和2% vs 6%。对于中枢神经系统(CNS)复发，奥希替尼组CNS复发率仅为6%，安慰剂组则为11%。此外，在II-IIIA期患者中，CNS DFS HR为0.24(95% CI 0.14 - 0.42)，奥希替尼辅助治疗可降低76%的CNS疾病复发或死亡风险，其4年CNS DFS率达90%。在IB-IIIA期总人群中，CNS DFS HR为0.36 (95%Cl, 0.23 - 0.57)，奥希替尼辅助治疗可降低64%的CNS疾病复发或死亡风险，其4年CNS DFS率高达92%¹⁴。

既往III期试验RADIANT研究的患者分期和对照组设计与ADAURA研究相似，研究提示，在IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC亚组人群中，厄洛替尼辅助治疗较安慰剂组DFS显著获益(HR=0.61，P＜0.01)，mDFS为46.4个月；研究还显示，在EGFR突变阳性人群中，厄洛替尼组的脑转移比例高于安慰剂组，绝对增高 5.9%¹²。ADAURA研究中，与安慰剂相比，奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC获得了长达65.8个月的mDFS、并降低了患者局部和远处复发风险包括CNS转移风险。随着随访时间的延长，大家对其OS的获益情况充满期待。

喜看稻菽千重浪：奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期EGFRm+ NSCLC 5年OS率高达88%

在今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，ADAURA研究5年OS结果重磅公布，该研究结果也同步发表在《新英格兰医学杂志》上。

研究显示，在II-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者中，奥希替尼辅助治疗5年OS率高达85%(图3)，显著优于安慰剂组的73% (HR = 0.49，95.03% CI 0.33-0.73，P＜0.001)；在IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC总人群中，奥希替尼辅助治疗5年OS率高达88%(图4)，显著优于安慰剂组的78% (HR = 0.49，95.03% CI 0.34-0.70，P＜0.001)。奥希替尼辅助治疗使II-IIIA期和IB-IIIA期患者死亡风险均下降51%。亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗在各亚组中具有一致性OS获益，无关患者是否接受辅助化疗或疾病分期，均不影响奥希替尼辅助治疗的OS获益。在安全性方面，奥希替尼的安全性分析与既往报道一致，未出现新的安全信号¹⁵。

图3. II-IIIA期人群的OS分析

图4. IB-IIIA期总人群的OS分析

既往一代 EGFR-TKI 辅助治疗研究探索尚未明确OS获益。多中心随机对照III期临床试验EVIDENCE 研究评估了一代EGFR-TKI埃克替尼对比化疗辅助治疗完全切除的II-IIIA期EGFRm+ NSCLC患者的有效性与安全性。研究显示，在全分析集中，埃克替尼较化疗辅助治疗DFS显著获益(47.0 vs 22.1个月，HR=0.36，P＜0.001)，但OS数据尚不成熟，OS HR为0.91(95%CI 0.42-1.94) ⁹。在ADAURA研究中，与安慰剂相比，奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期患者OS取得了显著获益(HR = 0.49，P＜0.001)，该OS数据的公布使其成为NSCLC术后辅助治疗领域的重要里程碑。

小结

术后行辅助治疗可助力早期 NSCLC 患者肿瘤完全切除后降低术后复发风险、延长生存时间。从经典的术后辅助化疗到后续EGFR‐TKI 辅助靶向治疗的建立，早期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者拥有了更多术后辅助治疗选择。EGFR‐TKI辅助治疗研究结果的持续有效公布，为早期NSCLC术后辅助靶向治疗的进一步探索带来了启示。相信随着未来辅助靶向治疗的不断更新与创新，更多早期NSCLC患者将会获益于辅助靶向治疗。

专家简介

CN-125649，截至2024-2-5