多发性骨髓瘤（MM）是第二大常见的血液肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤10%，仅次于非霍奇金淋巴瘤，多发于中老年人群。目前MM仍不可治愈，随着MM复发次数或治疗线数增多，患者缓解时间将越来越短、病情进展越来越快，治疗也愈发困难。因此，MM首次复发的治疗选择非常重要。

随着新药的不断问世和治疗手段的革新，MM治疗逐渐得以优化和完善。塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，在2021年已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，与地塞米松联用，用于既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单克隆抗体难治的复发/难治性MM（R/R MM）。值此之际，医脉通特邀南昌大学第一附属医院李菲教授立足骨髓瘤治疗的未尽之需，结合临床与科研经验，分享关于R/R MM的治疗经验，以飨读者！

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李菲教授

南昌大学第一附属医院血液病中心主任医师、教授、博士生导师

江西省血液病临床医学研究中心主任；南昌大学一附院生物细胞治疗研究中心主任

南昌大学淋巴肿瘤疾病研究所主任

江西省“远航工程”人才

江西省主要学科学术和技术带头人-领军人才

江西省青年科学家培养对象

国家自然科学基金评审专家

江西省医学会血液学分会候任主委

中华血液学杂志通讯编委

中华医学会血液学分会淋巴疾病学组委员

中国CSCO抗淋巴瘤联盟委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

中国慢淋专家组委员

中国噬血细胞综合征联盟专家组委员

医脉通：MM的不可治愈性和复发患者的难治性使MM患者存在巨大的临床未满足需求。首先请您谈谈MM不可治愈性和难治性的内在原因？

李菲教授：患者体内的微小残留病灶（MRD）是MM复发的根本原因¹，即使MM患者达到严格意义的完全缓解（sCR），仍然可能存在一定数量的肿瘤细胞。

医脉通：随着新药的不断问世和治疗手段的革新，MM治疗逐渐得以优化和完善。R/R MM治疗领域有哪些疗法值得关注？

李菲教授：MM患者一旦进展为复发难治阶段，治疗方案的选择较少，患者预后较差，来那度胺和硼替佐米均治疗无效的R/R MM患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）缩短，中位时间分别仅为5个月和9个月¹。

新一代的蛋白酶体抑制剂例如卡非佐米、伊沙佐米；免疫调节剂例如泊马度胺和单克隆抗体例如达雷妥尤单抗、Elotuzumab等为R/R MM的治疗提供了新的选择，使得患者生存期得以延长。然而，这些方法最终无法规避骨髓瘤干细胞或MRD导致的复发，未来R/R MM的治疗仍存在许多挑战。

MM与基因组异常、免疫逃逸等因素密切相关，针对这些方向进行研究将进一步指导精准治疗的发展¹。值得关注的疗法如下所示：

第一种是靶向MM中异常基因和信号通路的治疗。（1）BCL-2通路：MM的重要靶点之一，BCL-2抑制剂维奈克拉可诱导骨髓瘤细胞死亡，伴有t（11;14）的MM患者更能从中获益。（2）RAS/RAF/MEK/ERK通路：MEK1抑制剂Cobimetinib单药或联合维奈克拉的早期研究正在开展中。（3）核输出蛋白1（XPO1）：肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制，XPO1是负责转运肿瘤抑制蛋白（TSP）等200多种蛋白质的核输出蛋白，因此靶向XPO1从而抑制抑癌蛋白的核输出，是一种极具前景的抗肿瘤疗法。塞利尼索是一种口服选择性XPO1抑制剂，与硼替佐米或地塞米松联用均具有协同抗骨髓瘤活性，作为全球首个口服核输出蛋白抑制剂，于2021年获得NMPA的批准，用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂，以及一种抗CD38单抗难治的复发难治性骨髓瘤。

第二种可供选择的疗法是MM的免疫治疗。增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应是目前MM免疫治疗的主流方法，例如抗体靶向治疗、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞等通过调节或激活机制激发免疫活性，从而在一定程度上提高抗骨髓瘤效应。目前CAR-T常用的靶抗原有CD19、CD38、CD138、BCMA，其中BCMA CAR-T疗法的应用最为广泛、疗效最突出²。

医脉通：能否请您根据临床经验，谈谈首次复发时治疗选择的重要性？

李菲教授：几乎所有MM患者最终都会复发或产生耐药性，后线复发患者的治疗往往面临更大的挑战（如图1）。因为随着MM复发次数或治疗线数的增多，MM的药物治疗效果会随着疾病的多次复发而逐步削弱，缓解率逐渐降低，疾病进展更快，缓解持续时间不断缩短，患者治疗后的缓解时间将越来越短，生存期不断降低，治疗也愈发困难³。一项美国真实世界研究表明，随着复发次数的增加，患者中位PFS逐渐下降，接受五线治疗的患者中位PFS仅为5.4个月⁴。因此，MM首次复发时的治疗选择非常重要。

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图1 以恶性转化为特征的MM病程

医脉通：当前R/R MM治疗选择丰富，新药可及性的增加逐渐改善了首次复发MM患者的预后，能否请您谈谈应如何为首次复发MM患者制定最佳治疗策略？

李菲教授：对于MM患者的首次复发，应基于患者的一般状况、复发类型、既往用药等情况，进行个体化治疗；此外，还应考虑首次复发MM患者的治疗目标，国内外指南均强调治疗目标是获得深度缓解，延长无进展生存期。

以传统蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂方案进行治疗的首次复发患者，尽管缓解率得到改善，但缓解深度仍然有限。单克隆抗体（例如达雷妥尤单抗、Elotuzumab）、核输出蛋白抑制剂的加入弥补了治疗机制上的不足。《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022修订）》⁵指出，尽可能选用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制剂塞利尼索等的3-4药联合化疗，有条件者可进行挽救性自体造血干细胞移植（ASCT）。

BOSTON研究⁷显示，与硼替佐米联合地塞米松（Vd）组相比，塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松（XVd）组中位PFS显著延长（PFS：13.93个月 vs. 9.46个月；P=0.0075），65岁以上患者中XVd组疾病进展或死亡风险更低（PFS：21个月 vs. 9.5个月；P=0.002），XVd组整体及亚组的ORR更高（整体人群ORR：76.4% vs. 62.3%；P=0.0012），XVd组深度缓解率更高（≥VGPR：44.6% vs. 32.4%；P=0.0082）。目前，针对塞利尼索的其他联合方案（STORM研究⁸：Xd；STOMP研究⁹：XPd、XKd、XDd）在国内外开展了多项临床试验，在MM患者中显示出良好的抗肿瘤活性。

*P：泊马度胺；K：卡非佐米；D：达雷妥尤单抗

医脉通：基于您丰富的临床与科研经验，您认为当前新型免疫靶向治疗在应用于R/R MM的临床实践过程，还面临着哪些困难和挑战亟待未来攻破？

李菲教授：近些年，得益于新技术新疗法的突破性进展，首次复发MM患者有了更多治疗选择，在新药应用于R/R MM的临床实践过程，仍然存在一些问题亟待攻破，如：创新药物可及性问题；新药不断涌现，如何合理排兵布阵使患者获益最大化；未来R/R MM治疗有赖于科研工作者对分子生物学、基因组学、肿瘤干细胞和克隆演变的不断深入，以研究出使R/R MM患者从不可治愈性疾病发展成一种慢性疾病或者被治愈的疾病。

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗三线及以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

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参考文献：

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2.王娇娇,段朝霞. 复发/难治性多发性骨髓瘤的免疫靶向治疗研究进展[J]. 实用药物与临床. 2022 (05).

3.Kurtin SE. Relapsed or Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. J Adv Pract Oncol 2013; 4(Suppl 1):5-14

4.Jagannath S, Roy A, Kish J, et al. Real-world treatment patterns and associated progression-free survival in relapsed/refractory multiple myeloma among US community oncology practices. Expert Rev Hematol. 2016;9(7):707-717.

5.中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订） [J] . 中华内科杂志, 2022, 61(5) : 480-487.

6.M.A. Dimopoulos, et al, Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up. VOLUME 32, ISSUE 3, P309-322, MARCH 01, 2021

7.Grosicki S, Simonova M, Spicka I, et al. Once-per-week selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myeloma (BOSTON): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10262):1563-1573.

8.Chari A, Vogl DT, Gavriotopoulou M, et al. Oral selinexor-dexamethasone for triple-class refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2019;381:727–738.

9.2021ASCO, Abstract #8018.