再生障碍性贫血（AA）是一种骨髓造血衰竭综合征，以外周血全血细胞减少和骨髓低增生为主要临床特征^1,2。重型AA（SAA）患者的病情更为凶险，随时发生可危及生命的严重出血，感染疾病风险极高，因此一经确诊应尽早启动治疗^1,3。目前包含抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环孢素的标准免疫抑制治疗（IST）是主要的治疗方案，近年来，医学界对IST方案进行了系列优化，但均未能有效改善患者的血液学缓解率²。骨髓造血干祖细胞缺乏可能是限制IST疗效的因素²，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）艾曲泊帕可有效促进三系血细胞生成，对SAA患者的治疗取得了良好效果，目前已获批用于既往对IST缓解不充分的SAA患者。随着艾曲泊帕在临床的广泛应用，研究者对于其应用时机进行了进一步探索。医脉通特邀中国医学科学院北京协和医科大学血液学研究所张凤奎教授就2023年ASH年会发表的艾曲泊帕最新研究进行解读，以期为SAA临床治疗提供新思路。

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研究目的 | 探索艾曲泊帕联合环孢素早期治疗初治SAA患者的可行性和安全性⁴

该研究为一项II期试验，自2020年来共纳入26例未经治疗的SAA患者（中位年龄为35岁），旨在探索早期使用艾曲泊帕联合小剂量环孢素治疗后再进行艾曲泊帕联合标准IST，对于加快治疗反应的可行性和安全性。

研究方法 | 早期应用艾曲泊帕联合环孢素方案，确诊SAA后接受艾曲泊帕联合IST治疗

患者入组后接受低剂量环孢素（2mg/kg）和全剂量艾曲泊帕（150mg），完成评估并确诊SAA后，接受标准IST联合艾曲泊帕治疗。主要可行性终点为口服治疗期间误诊、不依从性和治疗相关严重不良事件（TRSAE）的综合指标。次要终点是6个月时的疗效、复发情况、克隆进化和总生存期。研究结果与同一天开始接受马ATG（hATG）、环孢素和艾曲泊帕治疗的历史队列患者（139例）进行比较。与历史队列相比，该研究中患有严重SAA（ANC<200K/uL）的患者更少（19% vs 52%）。两个队列的年龄、性别、种族和治疗前血细胞计数相似。

图1 研究设计

研究结果 | 艾曲泊帕联合环孢素早期治疗SAA安全性良好且可加快治疗反应

01TRSAE发生率为0，患者耐受性良好

所有患者均完成了方案规定的治疗期，中位口服治疗时间为17天（范围0-86天）。所有患者最终均确诊为SAA，口服治疗耐受性良好，TRSAE发生率为0。主要可行性终点为0事件。

02早期艾曲泊帕联合环孢素治疗可改善血细胞计数

相较治疗前，患者经口服艾曲泊帕联合环孢素治疗后，即进行hATG之前的中性粒细胞绝对值（ANC）显著增加（中位数0.315×10³/mL vs 0.570×10³/mL，p=0.041），网织红细胞绝对值也有改善的趋势（29×10³/mL vs. 35.8×10³/mL），淋巴细胞绝对值下降（1.5×10³/mL vs. 1.3×10³/mL）。

图2 比较患者接受口服治疗前和hATG治疗前的血细胞计数

03艾曲泊帕联合环孢素治疗后进行IST，6个月时血液学缓解率为68%

研究队列6个月时血液学缓解率为68%，完全缓解率为45%，与历史队列相似。血小板和红细胞输注的时间分别为43天和51天。中位随访时间396天，研究中患者的2年累积复发率为17%，低于历史队列的27%。与历史队列相比，受试者向继发性髓系恶性肿瘤的克隆进化未增加。

研究结论 | 初治SAA早期艾曲泊帕联合环孢素治疗安全可行

初治SAA患者早期接受艾曲泊帕联合环孢素治疗是可行且安全的，可用于桥接标准IST治疗，从而改善血细胞计数，减少早期感染并发症。

张凤奎教授精彩点评

对于SAA患者来说，IST和造血干细胞移植是主要的治疗方案，但移植对患者年龄和供者情况都有一定要求，系列限制因素使得IST成为患者的主要治疗方案¹。IST虽然取得了一定疗效，但仍有三分之一的患者无法从中获益，这可能与SAA患者造血干祖细胞缺乏有关⁵。艾曲泊帕可以通过刺激骨髓巨核细胞成熟来促进患者血小板生成，还可刺激造血干细胞的增殖分化，诱导患者的红细胞、粒细胞升高，促进造血²。在《新英格兰医学杂志》发表的系列研究中，难治性SAA患者经艾曲泊帕治疗后的血液学缓解率为40%，且随着治疗周期的延长患者三系血细胞反应率升高^6-8。鉴于艾曲泊帕取得的良好效果，临床逐渐尝试调整其应用时机，有研究显示艾曲泊帕通过促进早期造血，缩短了重度血细胞减少的时间，弥补了IST方案治疗起效慢的不足，可作为IST方案早期反应的“跳板”²。2023年ASH年会上这项研究表明在SAA早期、IST前使用艾曲泊帕联合环孢素治疗，6个月时血液学缓解率为68%，不仅改善血细胞计数进而减少早期感染并发症，而且耐受性良好。相信未来随着更多研究的开展，能为临床实践提供更多数据支持，为SAA患者的诊疗提供新的思路。

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张凤奎教授

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院、北京协和医科大学血液学研究所血液病医院贫血诊疗中心主任、国家新药临床试验机构主任

中华医学会血液学分会红细胞疾病学组委员

中华中西医结合学会血液学分会副主任委员

中华血液学杂志副总编

白血病淋巴瘤杂志编委

国际输血与血液学杂志编委