引言：为何2型糖尿病、肥胖患者更受“癌王”青睐？现在有了答案！

近日，英属哥伦比亚大学医学院研究人员首次揭示了肥胖和2型糖尿病（T2D）患者普遍存在的高胰岛素水平与胰腺癌之间的直接联系——高胰岛素水平会过度刺激胰腺腺泡细胞，在过度刺激下产生炎症会促进细胞转化为癌前细胞。研究强调，将胰岛素水平在健康范围的重要性。

2023年10月31日，研究报告发表于Cell Metabolism期刊（IF：29.0），报告题目为《高胰岛素血症通过腺泡胰岛素受体发挥作用，通过增加消化酶的产生和炎症来引发癌症》。

5年生存率低于10%，T2D、肥胖患者为何更受“癌王”青睐？

随着肥胖和T2D的快速增长，我们看到胰腺癌的发病率也在惊人地上升。

胰腺导管腺癌（PDAC）的5年生存率低于10%，预计到2030年将成为癌症死亡的第二大原因。虽然肥胖和T2D被确定为胰腺癌的危险因素，但确切机制仍不清楚。

肥胖和T2D通常伴有高胰岛素血症、高血糖、炎症增加和血脂异常，这些都被认为是导致该患者群体中PDAC发病率和死亡率增加的潜在因素。流行病学研究一致表明，高胰岛素血症与PDAC风险增加和生存率下降有关。与这些流行病学研究一致，与喂食食物的小鼠相比，通过给小鼠喂食高脂肪含量的饮食来实验性地诱导小鼠的高胰岛素血症状态，可以持续促进胰腺中的肿瘤发生。

之前已经证明，从基因上限制高脂肪饮食介导的胰岛素增加可以减少PDAC的发展，与高血糖无关。单细胞分析显示，高胰岛素血症改变了胰腺上皮内瘤变（PanIN）微环境中多种细胞类型的基因表达，这就留下了一个悬而未决的问题：

“胰岛素产生减少的保护作用是直接作用于肿瘤前体细胞，还是由局部免疫细胞、局部成纤维细胞和/或对肥胖影响间接介导？”

Cell Metabolism：高胰岛素水平与胰腺癌直接相关

研究人员对以下假设进行了验证——高胰岛素血症诱导的PDAC启动增强是通过胰腺腺泡细胞的直接Insr信号传导介导的。

研究发现，当表达KrasG12D的腺泡细胞特异性缺乏胰岛素受体（Insr）时，由高脂饮食（HFD）介导的高胰岛素小鼠模型会出现PanIN和肿瘤发展的显著减少。进一步研究证实，高胰岛素血症通过腺泡细胞Insr直接促进胰腺癌的发生，背后的机制主要涉及胰腺炎症的发生和发展。

简言之，在正常生理水平下，胰岛素有助于促进胰腺细胞消化酶的分泌，用于分解脂肪；但当胰岛素水平过高时，会在“不经意间”促进胰腺炎症和癌前细胞的发展。研究人员表示，这一发现可能为新的癌症预防策略，甚至靶向腺泡细胞胰岛素受体的治疗方法铺平道路。

图1 高胰岛素促进胰腺癌发生的作用机制

研究提示，将胰岛素水平维持在健康范围的重要性

“随着肥胖和2型糖尿病的快速增长，我们看到胰腺癌的发病率也在惊人地上升。这些发现帮助我们理解疾病是如何发生的，同时强调了保持胰岛素水平在健康范围内的重要性，后者可以通过饮食、运动和某些情况下的药物来实现”，联合资深作者、UBC大学细胞与生理科学系教授、生命科学研究所临时主任詹姆斯·约翰逊博士表示。

参考资料：Anni M.Y. Zhang, Yi Han Xia, Jeffrey S.H. Lin, Ken H. Chu, Wei Chuan K. Wang, Titine J.J. Ruiter, Jenny C.C. Yang, Nan Chen, Justin Chhuor, Shilpa Patil, Haoning Howard Cen, Elizabeth J. Rideout, Vincent R. Richard, David F. Schaeffer, Rene P. Zahedi, Christoph H. Borchers, James D. Johnson, Janel L. Kopp. Hyperinsulinemia acts via acinar insulin receptors to initiate pancreatic cancer by increasing digestive enzyme production and inflammation. Cell Metabolism, 2023; DOI: 10.1016/j.cmet.2023.10.003