泰朗妥昔单抗（拟定，Loncastuximab tesirine，简称Lonca）由一种人源化的抗CD19单克隆抗体通过可裂解连接子，与吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体烷基化细胞毒素SG3199偶联而成，为复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）带来了新的治疗选择。2021年4月，Lonca获得了FDA的加速批准。在今年的美国血液学年会（ASH）大会上，首个评估Lonca单药治疗中国R/R DLBCL患者的Ⅱ期中国桥接注册临床研究OL-ADCT-402-001 (Poster#4469[ChiCTR2300072058])公布¹，医脉通整理了此研究亮点，并特邀该研究的主要研究者—北京大学肿瘤医院朱军教授进行精彩解读，以飨读者！

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Poster 4469 | Lonca在既往多线治疗的中国R/R DLBCL患者中显示出具有临床意义的疗效和可控的安全性

01 研究背景

（1）DLBCL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见的疾病类型，约60%的DLBCL患者接受一线治疗后达到治愈，但仍有40%的DLBCL患者一线治疗失败或缓解后复发。接受干细胞移植（SCT）或CAR-T细胞治疗后的R/R DLBCL患者或对二线治疗难治的DLBCL患者的预后不佳，且治疗选择有限。

（2）先前发布的全球Ⅱ期关键临床研究LOTIS-2（NCT03589469）的初步结果表明，在接受过多次治疗的R/R DLBCL患者中，Lonca单药显示出很强的抗肿瘤活性，并具有可接受的安全性，总缓解率（ORR）可达48.3%，完全缓解（CR）率可达24.1%²。

02 研究方法

此研究为一项开放标签、单臂、Lonca单药治疗≥2线系统性治疗失败的中国R/R DLBCL患者的Ⅱ期研究。主要终点为独立评估委员会（IRC）根据Lugano 2014标准评估的ORR。次要疗效终点包括CR率、缓解持续时间（DOR）、无复发生存时间（RFS）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

03 研究结果

（1）患者基线：截至2023年1月11日，研究共纳入64例中国DLBCL患者，均接受了至少1剂的Lonca单药治疗（中位数:4.0个周期[范围:1~17]）。既往治疗的中位线数为3.0（范围:2~12），67.2%的患者既往治疗≥3线。4例患者（6.3%）曾接受过CD19 CAR-T疗法。43例患者（67.2%）对一线治疗难治（原发难治），56例患者（87.5%）对末线治疗难治，40例患者（62.5%）对之前的所有疗法难治。

表1 患者基线特征

（2）疗效：Lonca以其卓越的抗肿瘤活性，在多线治疗失败的中国R/R DLBCL患者中证实其良好的单药疗效，中位随访8.5个月，IRC评估的ORR为51.6%（95%CI: 38.7%~64.2%)，CR率为23.4%。IRC或研究者评估的中位DOR均为6.37个月，其中CR患者的中位DOR为10.22个月(PR患者为6.08个月)，到首次反应的中位时间为41.0天。中位PFS为4.96个月，中位OS为9.33个月，在多个高危亚组（包括难治性、晚期、转化的DLBCL）中也观察到缓解，包括CR(图1)。

图1 各亚组ORR

（3）安全性：Lonca在中国患者中的总体耐受性良好，研究中未观察到新的安全性信号（包括≥65岁的患者），所有患者均至少发生一次治疗期间出现的不良事件（TEAE），61例（95.3%）患者至少有一次TEAE≥3级。主要不良事件多为血液学毒性，在临床实践中易于管理；最常见的各级TEAE是γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高(71.9%)，其次是贫血(70.3%)。最常见的≥3级TEAE（无论是否与治疗相关），是血小板计数减少(34.4%)。10例患者(15.6%)发生与治疗相关的TEAE导致停药，其中GGT升高最常见（3例，4.7%）。此外，与年轻患者相比，≥65岁的患者毒性未见增加。

表2 ≥3级TEAE

04 结论

此研究（OL-ADCT-402-001）达到了其主要终点，Lonca在中国患者中的有效性与安全性结果与全球临床研究LOTIS-2一致。Lonca以其卓越的抗肿瘤活性，在多线治疗失败的中国R/R DLBCL患者中证实其良好的单药疗效；尤其在高危患者人群中的持久缓解令人振奋，包括难治性、晚期、转化的DLBCL；Lonca在中国患者中的总体耐受性良好，研究中未观察到新的安全性信号（包括≥65岁的患者），常见TEAE多为血液学毒性，在临床实践中易于管理。

专家点评

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朱军教授：R/R DLBCL一直以来都存在着未被满足的需求，有30~40%的DLBCL患者一线难治或缓解后复发，这类患者通常预后较差，2年OS率仅为20%~40%³。多线治疗失败的患者预后更差，针对R/R DLBCL后线治疗的解决方案方兴未艾。新型药物和疗法如双抗、CAR-T等均已在中国获批上市，为中国患者带来了新的希望。然而，现有新型治疗方案存在价格高昂、适用性低、可及性差的问题，并且伴有较高的神经毒性和细胞因子释放综合征（CRS）等风险，因此在DLBCL的后线治疗中，临床上亟需高效、便捷、副作用易于管理，且绝大部分患者中国都可及的治疗手段。

Lonca作为新型的ADC药物，凭借突出的抗肿瘤活性充分证实了其单药治疗的有效性和安全性，且具有使用方便、副作用常见可控等特点，有望成为R/R DLBCL后线治疗的新选择。OL-ADCT-402-001研究是我们科室牵头开展的一项中国桥接注册多中心临床研究，其疗效与安全性结果与全球临床研究LOTIS-2一致，主要终点ORR为51.6%，与全球LOTIS-2研究48.3%的ORR相当；CRR为23.4%，也与LOTIS-2研究的CRR 24.1%保持一致；中位OS为9.33个月，在多个高危亚组（包括既往CAR-T治疗失败的患者）中也观察到缓解。基于该项研究结果的Lonca新药附条件上市申请已于今年6月递交至中国国家药品监督管理局，并被纳入优先审评。

Lonca正在积极探索与其他有效药物进行联合，拓展至DLBCL的前线治疗乃至其它NHL亚型中的使用，并已显示出积极信号。在今年的SOHO年会上公布的LOTIS-5 Ⅲ期研究最新数据显示⁴，Lonca联合利妥昔单抗（Lonca-R）在R/R DLBCL患者中的ORR可达80%，其中CRR为50%，中位DOR达8.0个月，体现出以Lonca为基础联合方案的巨大潜力。在本届ASH大会上也可以看到Lonca在其它临床应用中的进展，如在R/R滤泡性淋巴瘤（FL）、CAR-T应用前后的治疗中都有令人振奋的结果报道。我们期待Lonca能在未来的研究中产生更多的临床证据，在中国能够早日获批上市，从而为中国患者带来高效且高可及性的治疗新选择。

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朱军教授

北京大学肿瘤医院党委书记，大内科主任，淋巴瘤科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会副理事长

中国临床肿瘤学会监事会副监事长

北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会主任委员

北京抗癌协会副理事长

北京癌症康复会会长

中华医学会肿瘤分会副主任委员

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员血液肿瘤组组长