前言

随着针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向治疗不断取得突破，EGFR突变局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存时间得到了显著的延长。近期，一项随机、双盲、多中心Ⅲ期LASER301研究发表于Journal of Clinical Oncology（2023 IF=45.3），探索了靶向治疗药物Lazertinib对比吉非替尼治疗未经治的EGFR突变（外显子19缺失[ex19del]/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性，医脉通编辑整理如下。

研究背景

NSCLC约占肺癌的85%，通常由EGFR突变驱动，其中最常见的是ex19del或外显子21 L858R突变。这些基因突变的患者使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗的疗效通常更佳。近年来，随着第一、二代TKI药物步入临床中，改变了EGFR突变晚期NSCLC的治疗模式，但由于其耐药性，第三代TKI药物应运而生，并显示出较好的疗效。

Lazertinib是一种有效、具有中枢神经系统（CNS）穿透力、选择性的第三代EGFR-TKI，可同时靶向EGFR T790M和EGFR敏感突变。I/II期LASER301的结果显示，Lazertinib用于第一/二代EGFR-TKI治疗进展的T790M阳性晚期NSCLC患者二线治疗时，客观缓解率（ORR）为55%，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，中位总生存期（OS）为38.9个月，LASER201一线治疗队列中，Lazertinib单药的ORR为70%，中位PFS为24.6个月。此次LASER301研究（NCT04248829）更新了结果，评估了Lazertinib对比吉非替尼治疗未经治的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。

研究方法

随机、双盲、多中心Ⅲ期LASER301研究评估了Lazertinib（240mg，po，qd）对比吉非替尼（250mg，po，qd）治疗未经治的EGFR突变（ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。关键入组标准包括组织活检结果为TKI敏感性相关的2种常见EGFR突变中的≥1种（ex19del，L858R）的，未经治的局部晚期或转移性NSCLC患者；主要排除标准包括有症状和不稳定的脑转移患者（若无症状和稳定的脑转移患者在随机入组2周前完成放疗或手术且未接受类固醇治疗，则符合入组标准）。符合标准患者随机（1:1）入组接受Lazertinib（240mg/d，如果因毒性限制，可减少至160mg/d）或吉非替尼（250mg/d），按EGFR突变类型（ex19del，L858R）等分层。治疗持续到疾病进展或要求停止治疗。主要研究终点为根据实体瘤反应评估标准（RECIST）v1.1的研究者评估的PFS。次要终点包括OS、ORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

研究结果

2020年2月至2021年9月，研究共筛查了亚太和欧洲13个国家96个中心的680例患者。截至2022年7月29日，该研究共纳入393例患者，并随机分组（全分析集；图1）。所有随机患者均接受了≥1次的研究治疗。Lazertinib和吉非替尼的药物暴露中位持续时间分别为15.1个月和10.9个月。数据截止时，Lazertinib组55%患者仍在接受治疗，吉非替尼组为24%。中位随访时间分别为20.5（四分位间距[IQR]，15.2-23.3）个月和20.6（IQR，15.6-26.0）个月。两治疗组间的人口统计学和基线疾病特征是平衡的（表1）。

图1 入组流程图

表1 患者基线特征（全分析集，N=393）

结果显示，数据截止时，Lazertinib组92例（47%）和吉非替尼组147例（75%）患者发生了疾病进展或死亡。Lazertinib组患者的中位研究者评估PFS明显长于吉非替尼组（20.6 vs 9.7个月；HR，0.45；95%CI，0.34-0.58；P<0.001；图2）。在所有预设亚组中，Lazertinib与吉非替尼具有一致的PFS获益。在亚洲患者中，中位PFS也为20.6个月和9.7个月（HR，0.46；95%CI，0.34-0.63），而Lazertinib组的非亚洲患者的PFS未达到（HR，0.38；95%CI，0.23-0.64）。对于ex19del患者，Lazertinib组与吉非替尼组的中位PFS分别为20.7个月与10.9个月（HR，0.46；95%CI，0.33-0.65）；对于L858R患者，中位PFS分别为17.8个月与9.6个月（HR，0.41；95%CI，0.27-0.62）。在基线脑转移患者中，Lazertinib组与吉非替尼组的中位PFS分别为16.4个月和9.5个月（HR，0.42；95%CI，0.26-0.68）；对于无脑转移患者，中位PFS分别为20.8个月和10.9个月（HR，0.44；95%CI，0.32-0.60；图3）。

图2 两组患者的PFS

图3 各亚组的PFS

此外，两组的ORR（研究者评估）与DCR相似，治疗组之间无显著性差异（ORR比值比为0.99；95% CI，0.62 -1.59，P=0.973；DCR比值为1.00；95%CI，0.43 -2.30；P=0.922）；而Lazertinib组的中位DoR较长（19.4 vs 8.3个月）（表2，图4）。中期分析时，OS数据尚不成熟（成熟度为29%）。Lazertinib组在18个月和24个月的OS分别为80%和66%，而吉非替尼组分别为72%和58%（表2，图5）。

表2 疗效终点

图4 两组患者的DoR

图5 两组患者的OS

在安全性方面，两组中出现治疗期间出现不良事件（TEAE）的频率相似（表3），Lazertinib耐受性良好。Lazertinib组发生了26%和5%的严重不良事件（AE）和严重治疗相关AE（TRAE），吉非替尼组分别为25%和5%。Lazertinib和吉非替尼组中引起AE最常见的原因（与治疗有或无关）分别为感觉异常（39%，7%）、皮疹（36%，37%）、瘙痒（27%，18%）和腹泻（26%，39%）。Lazertinib组丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）分别升高了15%和11%，吉非替尼组分别升高了30%和26%。Lazertinib组5例（3%）和吉非替尼组3例（2%）患者发生了间质性肺病（ILD；包括肺炎）。

对于任何≥3级的TEAE，两治疗组间无显著差异（Lazertinib组80例[41%] vs 吉非替尼组84例[43%]患者）。两个治疗组均有2例（1%）患者出现≥3级的校正的Q-T间期（QTc）延长，但没有观察到临床相关的左心室射血分数下降。Lazertinib组11例（6%）患者发生致命性AE（3例死亡事件[未进一步说明]，自杀、ILD、原发部位不明的恶性肿瘤、肺炎、吸入性肺炎、呼吸衰竭、败血症和感染性休克各1例）；吉非替尼组7例（4%）患者发生致命AEs（3例死亡事件，误吸、肺孢子虫肺炎、肺栓塞和疑似新冠肺炎各1例）。其中，1例致命性AE可能与研究治疗有关（ILD；Lazertinib组）。

Lazertinib组分别发生了34%、21%和10%的TEAE导致用药剂量中断、减少和停药，吉非替尼组分别为32%、11%和9%。Lazertinib组和吉非替尼组分别有6%和8%的患者发生了相关TEAE导致停药事件。Lazertinib组最常导致剂量减少的TEAE是感觉异常（6%）、腹泻（2%）和黄斑丘疹（2%），吉非替尼组为皮疹（4%）、ALT升高（3%）和AST升高（2%）。剂量减少后，感觉异常的严重程度减轻。

表3 两组患者出现的AE

研究结论

在EGFR突变的晚期NSCLC的一线治疗中，与吉非替尼相比，Lazertinib表现出显著的疗效改善，且安全性可控。