近日召开的美国临床肿瘤学术年会（ASCO）上，以壁报报告形式展示了全人源B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法伊基奥仑赛（CT103A）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的1/2期临床研究长期随访数据更新（FUMANBA-1），显示出伊基奥仑赛持续有效的疗效和可控的安全性。

本次临床研究的主要研究者，中国医学科学院血液病医院邱录贵教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授表示：“MM是第二大血液恶性肿瘤，当前主要的治疗药物包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）和单克隆抗体（mAb），虽然近二十年中MM的治疗得到了显著改善，但它仍是一个无法治愈的疾病。伊基奥仑赛是一款靶向BCMA的CAR-T疗法，CAR结构含有全人源的单链可变片段（scFv），在宿主体内免疫原性低，不容易诱导抗CAR分子的抗体，但保留抗肿瘤活性。”

值此之际，医脉通特别采访了南京医科大学第一附属医院李建勇教授、同济大学附属同济医院梁爱斌教授、浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授和陆军军医大学新桥医院张曦教授，从血液肿瘤未尽之需，以及CAR-T的应用及展望等方面进行探讨，以飨读者。

探本溯源，详谈血液肿瘤治疗未尽之需

高危血液肿瘤患者预后不佳，亟需治疗新突破

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南京医科大学第一附属医院李建勇教授：

随着自体造血干细胞移植的广泛应用、新药研发的不断进展，MM患者的生存及预后得以改善，但仍有15%-20%的进展MM患者确诊后3年内死亡，识别此类高危MM患者并选择有效治疗方案有助于提升患者生存率。

其中高危因素除了患者自身因素如高龄、虚弱等，细胞遗传学异常如t（4; 14）异位、del（17p）、gain（1q）也是MM患者生存率降低的重要因素。除此之外，由于MM是一种浆细胞恶性增殖性肿瘤，部分患者治疗过程中会出现临近或远离骨髓原发灶的软组织浆细胞瘤，即并发髓外病变的MM。此类患者预后不良，常规治疗方案效果欠佳。因此对于高危MM患者有效治疗与持久缓解的需求仍未得到满足，亟需全新机制的药物以提升患者缓解深度，改善生活质量。

乘势而上，聚焦影响血液肿瘤预后之因素

早期达MRD阴性患者预后更佳、分层治疗助力疗效提升

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南京医科大学第一附属医院李建勇教授：

预测性生物标志物有助于早期识别预后不良患者并协助优化治疗选择，预测临床结果。微小残留病（MRD）在MM预后评估中的作用得到越来越多研究者的关注，研究显示，相较于MRD阳性患者，达到MRD阴性的初治或复发难治性MM患者的无进展生存（PFS）获益更多。此外，早期达到MRD阴性的患者预后更佳，尤其是对于伴高危细胞遗传学异常患者，尽早达到MRD阴性是其独立预后标志物。

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同济大学附属同济医院梁爱斌教授：
我们在治疗之前可通过部分检测手段对血液肿瘤患者生存预后进行一些预判，这与疾病分层直接相关。可通过生物标志物包括MRD、影像学包括PET/CT、SPECT、免疫组化包括细胞因子等检测方法判断患者是否能够在治疗后获得长生存。但是由于血液肿瘤异质性较高，我们只能从目前研究的阶段将其分层为低危、中危、高危，或者伴分子遗传学基因的改变等，以上分层在预测疾病预后方面还需要进一步完善，收集大量的多中心数据，结合MRD，影像学检查，甚至借助人工智能手段进行深层分析预测，以改善治疗选择。

紧跟前沿，探究CAR-T治疗血液肿瘤之优势

CAR-T为血液肿瘤患者带来深缓解、长生存

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浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授：

CAR-T疗法的出现对于血液肿瘤治疗具有革命性意义，为血液肿瘤患者带来了新的治疗选择和希望，其通过非MHC限制性的方式识别，产生强烈的T细胞激活和强大的抗肿瘤反应，无需抗原递呈，靶向性克服例如TCR介导的免疫逃逸，从而使得患者达到深度缓解、并显著延长患者生存期。

CAR-T疗法现已成为治疗包括淋巴瘤、MM在内的复发难治性血液系统肿瘤的重要新方法。近年来，CAR-T疗法在大B细胞淋巴瘤（LBCL）二线治疗中逐渐显示优势，国内外已有多个CD19 CAR-T产品获批用于治疗复发难治性LBCL，且2023年NCCN指南和CSCO指南均推荐CAR-T用于二线LBCL治疗。此外，CAR-T在套细胞淋巴瘤（MCL）、其他惰性淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）中的应用也具有广阔前景。

CAR-T疗法在MM中也已取得了显著进展，BCMA CAR-T疗法作为一种用于MM的创新治疗方法，目前已被证明在治疗MM中具有良好的疗效和安全性。BCMA高度特异地表达于骨髓瘤细胞表面，成为了MM免疫治疗策略的理想靶点。伊基奥仑赛作为全人源BCMA CAR-T，用于后线患者可显著提高缓解率和MRD阴性率，并延长生存期，有望改善患者治疗效果和生存质量。

展望未来，伊基奥仑赛值得期待

直面CAR-T治疗现存挑战、全方位探索CAR-T未来发展

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陆军军医大学新桥医院张曦教授：

近年来，CAR-T疗法在不断的升级迭代，通过优化CAR结构，如构建全人源CAR结构，有助于绕过宿主抗CAR免疫原性，从而在达到低免疫原性的同时保留抗肿瘤活性，提高CAR-T细胞在体内的持久性。伊基奥仑赛含有全人源scFv的CAR结构，研究显示，抗药物抗体（ADA）测量值是衡量免疫原性的重要参照，与免疫原性呈正相关。全人源BCMA CAR-T的3个月ADA发生率为2.6%，远低于动物源CAR-T的21%-31.3%，显示了全人源BCMA CAR-T伊基奥仑赛的低免疫原性。较低的ADA发生率也为伊基奥仑赛带来了更好的存续性能，中位存续时间为307.5天，全人源设计带来更优的体内效能。

CAR-T细胞疗法在为患者带来治疗希望的同时，也带来了相应的安全性隐患，与CAR-T细胞治疗相关的两个标志性的临床毒性问题是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。最新的数据显示，伊基奥仑赛安全性优异，≥3级CRS发生率为1.0%，无≥3级ICANS发生，临床安全可控。

2023年ASCO公布的FUMANBA-1研究数据更新显示，伊基奥仑赛注射液在体内良好扩增且持久存续，在全部入组人群表现出持续加深且持久的有效性，以及优异且可控的安全性。在既往未经过BCMA CAR-T治疗的89例患者中，总缓解率（ORR）为 98.9%，其中完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR）率为78.7%，12个月的PFS率为84.4% ；在随访时间至少为12个月的63例患者中，ORR更高，达 98.4%，其中sCR/CR率为87.3%。

目前CAR-T获批适应症为至少接受过多线治疗的患者，已有多项研究数据证实其具有良好的疗效，未来若将治疗线数前移，患者获益也或将大幅提升。