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前言

2022年12月9-11日，由中华医学会、中华医学会泌尿外科学分会主办的第二十九届全国泌尿外科学术会议（CUA 2022）在线上召开。本届CUA大会秉承传承发展的理念，聚焦泌尿外科学领域的发展前沿和最新进展，充分展示泌尿外科学研究和临床诊疗的新动态、新理念、新技术。与会期间，上海交通大学医学院附属仁济医院的张进教授为我们介绍了2022年仁济医院发表的FH缺陷性肾癌的主要研究及成果，医脉通整理如下。

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FH缺陷性肾癌是FH基因胚系突变和体系突变导致的肾细胞癌的统称，2022新版WHO肾脏肿瘤分类更新其命名为FH-RCC，具有侵袭性强、预后差的特点。张教授介绍，仁济医院从2017年开始关注遗传性肾癌（HLRCC）研究，2018年组建仁济HLRCC-多学科诊疗（MDT）团队和诊疗中心，团队成员包括泌尿、妇产、皮肤、病理、影像和肿瘤科资深专家，现已取得一些突破性研究成果。恰逢CUA年度学术盛会，张教授希望通过此次分享，唤起同道对罕见肾癌亚型的关注，促进我国FH-RCC诊疗事业的发展。

归纳临床特征，寻找治疗新方

临床研究需要足够的样本支撑，但FH-RCC相对罕见、恶性程度高，国际上缺乏其大样本数据。为研究FH-RCC的临床、病理及影像学特点，更好地诊断和治疗FH-RCC，团队利用仁济泌尿标本库资料，联合国内多中心扩大样本量，首先建立起FH-RCC的大型回顾性研究队列。该队列最终入组全国15家中心共77例患者，其中包括70例FH基因胚系突变的遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌患者及44个家系，是迄今为止全球范围内报道的最大队列。

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通过对病例数据的研究分析，研究团队进一步阐明了FH-RCC的临床特征。该队列中90%的患者为FH基因胚系突变；7.1%的HLRCC患者为皮肤平滑肌瘤，这一比例远低于国外报道的70%；女性患者合并子宫肌瘤的比例达96%；10%的患者有肾癌家族史，47%的患者有子宫肌瘤家族史；63%的患者初始诊断即为3-4期治疗，恶性程度相对较高。

张教授对FH-RCC的基因谱学特征也进行了说明，FH-RCC最常见的突变类型为错义突变（约50%-60%），其次为无义突变和移码突变（总体约占30%），少数表现为大片段缺失。除FH基因突变外，FH-RCC可能合并其他基因突变，包括：NF2、PIK3CA、CDH1等。并且，张教授强调合并上诉基因突变的FH-RCC可能具有更加恶性的生物学特征。

病理特征方面，FH-RCC肿瘤细胞排列多样，呈乳头状（86%）、筛管状、腺样或实性排列，个别病例可呈肉瘤样、集合管样形态，同一肿瘤中可包含多种排列方式。免疫组化方面，FH一般缺失，95%的患者为阴性表达FH（-），但部分病例中会有阳性表达，这可能是因为有无功能性FH蛋白存在所致；免疫组化2-SC阳性表达可用于辅助诊断，96%的患者2-SC（++）。同时，39%的FH-RCC表现为高免疫细胞浸润的免疫微环境特征，64%的FH-RCC表现为高PD-L1表达的免疫微环境特征。

为探索FH-RCC的治疗方法，仁济研究团队还首次回顾了靶免联合vs标准方案的疗效，发现一线治疗免疫检查点抑制剂（ICI）+酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）组、TKIs组及标准治疗组的客观缓解率（ORR）分别为27%、10%及25%，无进展生存期（PFS）分别为18、12及10个月，总生存期（OS）分别为未到达、30和16个月，提示靶免联合疗效不劣于标准治疗方案，可以作为FH-RCC系统治疗的新治疗选择。

早期精准诊断，减少误诊误治

张教授指出，FH-RCC的诊疗现在面临着诸多困难。一方面，不同于常见肾癌的治疗，国际指南尚无明确的FH-RCC治疗推荐，仅NCCN指南推荐早期局限性FH基因胚系突变肾癌应尽早开展根治性肾切除术，晚期使用贝伐单抗+厄洛替尼。另一方面，回顾性队列研究中发现由于临床表现不典型，许多FH-RCC患者常被误诊为普通肾癌，FH-RCC诊断困难、误诊误治率高。张教授认为想要改变这个局面，提高早期精准诊断率尤为关键。

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如何突破术前影像诊断的瓶颈是亟待解决的临床问题。张教授介绍仁济泌尿外团队从FH-RCC的发病机制入手，发现这类患者细胞和组织中延胡索酸水平处于特异性升高状态。通过能够无创性观察活体组织代谢及生化变化的磁共振波普技术（MRS），研究团队从FH-RCC患者的肿瘤组织和转移灶中识别到延胡索酸峰值，成功实现了这类患者的早期精准识别，此项研究已于日前发表在放射学顶刊Radiology期刊。张教授还为我们分享了一个代表性案例：女性患者，26岁，体检发现肾脏占位半月余，由于年轻，患者及家属保肾意愿强烈，但经术前MRS特异性诊断，考虑HLRCC诊断，行根治性肾切除术，术后病理确诊FH-RCC，目前患者预后良好。可以想象，若没有MRS技术，患者将行保肾治疗并延误FH-RCC的最佳治疗时机。

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探索临床未知，我辈尚需努力

仁济泌尿外科团队于近年来取得了FH-RCC诊疗领域突破性进展，不仅发表了国际上最大的FH-RCC回顾性队列研究，进一步确定了这类罕见肾癌的临床特征和基因谱学特点，还在国际上首次应用了MRS技术特异性诊断FH-RCC。但张教授指出，FH-RCC仍存在许多临床问题有待我辈深入研究，衷心期望未来更多的同道关注到罕见肾癌尤其是遗传性肾癌诊治领域，共同促进我国泌尿外科事业的发展！