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异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是急性淋巴细胞白血病（ALL）的可治愈手段。尽管Allo-HSCT在首次获得完全缓解（CR1）的标准风险ALL患者（尤其是青少年和年轻成人）中的应用仍存在争议，但目前多个指南仍推荐该类患者进行Allo-HSCT。基于全身照射（TBI）的方案被认为是白血病尤其是淋系白血病患者Allo-HSCT的标准预处理方案。然而，基于TBI的治疗方案与严重终生不良事件（AE）相关，包括间质性肺炎、白内障、内分泌紊乱和继发性恶性肿瘤。

在过去的几十年中，白消安注射液（Bu）被引入作为Allo-HSCT的预处理药物。关于髓系恶性肿瘤的回顾性和前瞻性研究结果显示，与基于TBI的预处理方案相比，基于Bu的预处理方案可为患者带来非劣效甚至更优的生存期。在ALL患者中，基于Bu和TBI的预处理方案的相关研究多为回顾性研究，其结论仍存在争议。迄今为止，尚缺乏对比Bu联合环磷酰胺（BuCy）与TBI联合环磷酰胺（TBI-Cy）预处理方案在成人ALL中的随机对照临床研究（RCT）。基于此，南方医科大学南方医院刘启发教授团队开展了一项RCT研究，招募了来自国内13家临床研究中心的患者，旨在对比BuCy和TBI-Cy预处理方案对获得CR1接受HLA相合HSCT且具有标准风险细胞遗传学的成人B细胞ALL（B-ALL）患者的疗效和安全性。

研究方法

本研究是一项开放标签、随机、III期试验。主要入选标准为：患者年龄14-65岁、诊断为B-ALL且具有标准风险细胞遗传学、达到CR1、愿意接受HLA匹配的HSCT、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分＜3分。HSCT前将患者随机（1：1）分配至BuCy或TBI-Cy预处理方案组。入组后，分配到BuCy组的患者接受静脉注射Bu（0.8mg/kg，每天4次，第-7~-4天）和Cy（60mg/kg，每天1次，第-3~-2天）。TBI-Cy组给予TBI（4.5Gy/d，第-5~-4天）联合静脉注射Cy（60mg/kg，每日1次，第-3～-2天）。Allo-HSCT首选HLA相合同胞供者（MSD）（10/10配型HLA-A、B、C、DR、DQ位点）。如果MSD不可用，具有适当HLA相合无关供者（MUD）（10/10匹配）的患者有资格接受MUD移植。主要研究终点为患者2年总生存（OS）率。次要研究终点包括患者的方案相关毒性（RRT）、非复发死亡率（NRM）、复发率、无病生存期（DFS）、AE等。

研究结果

研究人群

该研究在2016年1月至2020年2月期间纳入了13家研究中心的550例符合条件的患者，并随机分配接受BuCy（n=275）或TBI-Cy（n=275），其中5例患者撤回知情同意（详见图1）。BuCy组和TBI-Cy组分别有273例和272例患者接受了随机分配的治疗，组间患者基线特征分布平衡（详见表1）。

图1 研究流程图

表1 纳入研究的患者人口统计学和基线特征图片

患者干细胞植入情况

BuCy组和TBI-Cy组至中性粒细胞植入的中位时间均为12天（P=0.384）；相应的血小板植入中位时间分别为14天和13天（P=0.632）。BuCy组和TBI-Cy组第30天中性粒细胞植入的累积发生率分别为99.2%和98.5%（P=0.258）；相应的第30天血小板植入发生率分别为87.9%和92.3%（P=0.166）。所有患者在移植后第60天均达到完全供者嵌合体。

患者OS、复发、DFS和NRM结果

中位随访42个月时，共有131例患者死亡，其中BuCy组69例，TBI-Cy组62例；两组患者的死亡原因相似。BuCy组和TBI-Cy组患者的2年OS率分别为76.6%（95%CI，71.7%-81.8%）和79.4%（95%CI，74.7%-84.4%）（P=0.457；图2A）。事后多变量分析结果显示，移植时微小残留病（MRD）+、急性移植物抗宿主病（aGVHD）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是与患者OS相关的风险因素，而接受儿童型化疗的患者具有更优的OS（表2）。探索性事后亚组分析显示，BuCy与TBI-Cy组患者相比，所有亚组的OS无显著差异（图3）。

BuCy和TBI-Cy组的中位复发时间分别为8.5和7.8个月（P=0.697），2年复发率分别为20.2%和18.4%（P=0.616；图2B）。2年DFS率分别为68.9%和70.6%（P=0.643；图2C）。100天NRM为4.8%和3.7%（P=0.527）；1年NRM分别为9.2%和9.2%（P=0.984），2年NRM均为11.0%（P=0.988；图2D）。患者复发、DFS和NRM相关风险因素的事后多变量分析结果见表2；其中接受儿童型化疗和aGVHD与较低的复发率相关；移植时MRD+患者的复发率较高、DFS较差，而接受儿童型化疗的患者具有更优的DFS；aGVHD和cGVHD是NRM的危险因素。

图2 BuCy或TBI-Cy组患者结局：（A）两组患者的OS，（B）两组患者的疾病复发累积发生率，（C）两组患者的DFS，和（D）两组患者的NRM累积发生率

表2 移植患者的单变量及多变量分析结果

图3 接受BuCy或TBI-Cy患者OS的亚组分析结果

安全性

最常见的RRT为口腔黏膜炎。BuCy和TBI-Cy组患者中≥3级RRT的发生率分别为10.3%和9.2%（P=0.675）。BuCy组中3例患者死于RRT，而TBI-Cy组中无患者死于RRT。移植后100天内记录的AE详见表3。BuCy和TBI-Cy组患者中≥3级非血液学AE的发生率分别为64.8%和60.0%（P=0.237）。BuCy和TBI-Cy组患者移植后第100天2-4级aGVHD发生率分别为30.8%和27.9%（P=0.463）。

表3 患者AE发生情况图片图片

研究结论

对于接受HLA全相合Allo-HSCT的CR1成人标准风险B-ALL患者，BuCy预处理方案的疗效和安全性不劣于TBI-Cy（4.5Gy×2方案）。

参考文献

Haiyan Zhang , Zhiping Fan , Fen Huang, et al. Busulfan Plus Cyclophosphamide Versus Total Body Irradiation Plus Cyclophosphamide for Adults Acute B Lymphoblastic Leukemia: An Open-Label, Multicenter, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2022 Sep 9;JCO2200767.