急性髓系白血病（AML）是成人白血病最常见的类型，是一种进展较快、异质性较高的血液系统恶性肿瘤。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前AML患者唯一可能的治愈手段。但高危AML患者移植后复发率高达30-60%¹，而复发是导致患者移植后死亡的最主要原因，高危AML患者移植后的维持治疗至关重要。

2023年12月9-12日，第65届美国血液学会（ASH）年会于美国召开，大会上公布了广东省人民医院杜欣/翁建宇教授团队和苏州大学附属第一医院胡晓慧教授团队的两项西达本胺用于AML移植后维持治疗的研究进展^2,3。为此，医脉通特邀翁建宇教授和胡晓慧教授对这两项研究进行深入解读。

高危AML患者造血干细胞移植后接受基于西达本胺的预防性治疗：中国单中心真实世界经验

Poster #2890 Chidamide-Based Pre-Emptive Treatment for High-Risk AML Patients after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Real-World Experience from Chinese Single-Center

关键作者：吴萍、凌伟、罗成伟、陈晓梅、黄励思、王惊华、赖沛龙、吴穗晶、杜欣、翁建宇

研究背景

复发或难治性（R/R）AML的治疗仍然具有挑战性。移植时或移植后的持续微小残留病（MRD）已被确定为血液恶性肿瘤（HM）患者复发和预后不良的最强危险因素。西达本胺是一种新型的口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可诱导细胞凋亡和调节免疫，在多种HM中显示出治疗潜力。本研究旨在评估移植前MRD阳性或移植后MRD持续阳性的患者接受基于西达本胺的预防性或抢先性治疗的有效性和安全性。

研究目的

高危AML在接受基于西达本胺的治疗后，6个月时MRD阴性率和无复发生存（RFS）率。

研究方法
2020年12月到2023年7月，共有50例高危HM患者在allo-HSCT后接受了基于西达本胺的治疗。其中39例确诊为AML（4例为继发性AML），2例为骨髓增生异常综合征，6例为急性淋巴细胞白血病（ALL），3例为混合表型急性白血病（MPAL）。46例（92%）患者为移植时或移植后复发/难治性、或检测到MRD阳性的患者，接受西达本胺作为抢先干预，另外4例患者为MRD阴性的高危患者接受预防性干预。移植前检测到MRD的患者和移植后MRD仍呈阳性的患者被定义为极高危AML（VHR-AML）。患者接受基础治疗为西达本胺每天口服5mg，每周6次，移植后持续至少1年，部分患者联合包括去甲基化药物（HMA）、供体淋巴细胞输注（DLI）或酪氨酸激酶抑制剂（费城染色体阳性患者）。本研究中，28例患者接受西达本胺单药治疗，13例患者接受西达本胺联合HMA治疗，9例患者接受联合其他治疗。

研究结果
入组患者的中位年龄为38岁（17-67岁），男性24例，女性26例。截至2023年7月1日，中位随访376天（25-984天），总体MRD阴性率为64%，MRD阴性生存率、RFS率和总生存（OS）率分别为56%、66%和76%。6个月MRD阴性率、MRD阴性生存率、RFS率和OS率分别为86%、82%、86%和88%，随访12个月分别维持在82%、78%、82%和86%；在抢先干预组的46例患者中，总体MRD阴性率为61.7%。接受西达本胺单药抢先治疗患者组的MRD转阴率为83.3%（20/24），而4例接受西达本胺单药预防性治疗组中，3例患者均持续MRD阴性。

共有30例VHR患者（包括25例AML）在移植后仍处于MRD阳性或未缓解状态。60%的患者达MRD阴性，持续中位时间为251天（31-531天）。VHR-AML患者占MRD应答患者的94.4%（图1）。

图1 AML患者基线疾病状态

在前四个治疗周期中，38%的患者出现可逆性3/4级中性粒细胞减少，24%的患者出现血小板减少。5例患者出现1/2级非血液学不良事件，如疲劳、胃肠道反应、肺炎和感染。在西达本胺治疗期间，无移植物抗宿主病（GVHD）病史的患者无新发GVHD报告。

研究结论

对于移植后高复发风险的AML患者而言，以西达本胺为基础的方案是安全有效的预防性治疗方案。无论是作为单药治疗还是与HMA联合治疗，西达本胺在清除MRD方面都显示出显著的疗效。

专家点评

翁建宇教授
AML患者移植后复发是临床中长期以来难以跨越的阻碍，R/R AML患者移植后2年的复发率高达40%-60%⁴，MRD阳性患者移植后3年复发率高达40%左右⁵，因此及时发现、早期干预MRD具有重要意义。本次ASH年会上公布广东省人民医院单中心真实世界的经验初步表明：西达本胺在清除MRD方面疗效还是比较显著：6个月和12个月MRD阴性率分别为86%和82%。另外，以西达本胺为基础的预防性治疗方案对于移植后高复发风险的AML患者也是安全有效的。但仍需要扩大病例数，积累更多的经验，以进一步验证西达本胺预防AML复发的作用、确定启动使用的时机和治疗疗程，期待未来展开更多的研究探索，为AML患者提供更多优化治疗方案。

高危AML患者异基因造血干细胞移植后西达本胺联合阿扎胞苷维持治疗

Poster #4991 Maintenance Therapy with Chidamide Plus Azacitidine after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High-Risk Acute Myeloid Leukemia Patients

关键作者：胡晓慧、薛胜利

研究背景

Allo-HSCT是理论上高危AML患者的唯一可能的治愈选择。然而，许多患者在allo-HSCT后复发且治疗选择非常有限。阿扎胞苷是一种DNA甲基转移酶抑制剂，在髓系疾病中具有抗白血病活性。西达本胺是一种选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可有效诱导AML细胞凋亡。西达本胺与阿扎胞苷联合应用时对AML细胞有协同抑制作用。因此，我们进行了一项多中心、前瞻性研究（ChiCTR2300067593），以评估西达本胺和阿扎胞苷联合治疗作为高危AML患者allo-HSCT后维持治疗的耐受性和疗效。

研究方法

入组患者为年龄≤60岁allo-HSCT后高危AML患者。AML的高危特征需符合以下一个或多个标准：a）根据2022年欧洲白血病网（ELN）遗传风险分层评估为预后不良的患者；b）原发性难治或复发性AML；c）继发性AML（继发于MDS或治疗相关AML）。所有患者均接受西达本胺5mg/d联合阿扎胞苷75mg/m²/d治疗5天，周期间隔为6-8周，建议总共进行6个周期，在移植后3个月就开始治疗。本研究的主要终点为累积复发率（CIR）。次要终点包括OS率和无事件生存（EFS）率。使用Kaplan-Meier分析评估生存结果。

研究结果

本研究入组36例患者，中位年龄为42岁（16-59岁）。基线特征如表1所示。中位随访412天（185-762天），1年CIR为12.3%（6.5-18.1%），1年OS和EFS率分别为100.0%和87.7%（81.9-93.5%），中位OS和EFS均未达到（图2）。4例患者复发，2例死亡，2例准备行二次移植。最常见的不良事件是血小板减少和胃肠道反应，2级或3级不良事件分别为16.7%和25.0%，未观察到>3级不良事件。9例患者发生3-4级血小板减少，无活动性出血。所有患者均接受输血和血小板生成素受体激动剂治疗。血小板减少的中位持续时间为3天（2-5天）。9例患者发生慢性GVHD。4例合并感染，其中肠道感染1例，肺部和EBV感染1例，乙型肝炎病毒激活1例，带状疱疹1例。所有患者经抗感染和对症治疗后均安全康复。未观察到CMV激活。非复发死亡率（NRM）为0。

表1 患者基线特征

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图2 患者CIR、OS和EFS率

研究结论

西达本胺联合阿扎胞苷可以安全地应用于allo-HSCT后维持治疗，以降低高危AML患者的复发率，没有证据显示其GVHD发生率增加。这种新型维持疗法可能是预防高危AML患者复发的一种有希望的方法。

专家点评

胡晓慧教授

对于高危AML患者而言，allo-HSCT为治疗该疾病的有效手段。但移植后复发是高危AML患者面临的主要挑战。因此，高危AML患者移植后的维持治疗十分关键。西达本胺是一种新型、口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可诱导AML细胞凋亡。本次ASH年会上公布的我团队的研究表明，西达本胺联合治疗用于allo-HSCT后维持治疗疗效优异，1年CIR、OS和EFS率分别为12.3%、100.0%和87.7%，中位OS和EFS均未达到，有利于降低高危AML患者的复发率。相信随着西达本胺联合治疗等更多临床探索，将突破更多AML治疗困境，为AML患者带来更多临床获益。

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翁建宇教授

广东省人民医院血液科主任，主任医师，博士生导师

中国老年血液移植感染专委会委员

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组专家组成员

广东省药学会血液科用药专家委员会副主任委员

广东省医师协会血液科医师分会副主任委员

广东省医学会血液病学分会第九届委员会常务委员暨干细胞应用学组副组长

广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员

广东省医学会细胞治疗学分会委员

主要研究方向：移植免疫以及慢性GVHD基础与临床研究；恶性肿瘤精确诊断及个体化综合治疗；细胞免疫治疗恶性血液病的临床与基础研究。

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胡晓慧教授

苏州大学附属第一医院血液科

主任医师，硕士生导师，医学博士

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会营养预防学组委员

中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员

江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会委员

美国费城儿童医院访问学者

在国际及国内刊物发表论文多篇。参与多项国家及省级科研项目。参与多项国际及国家临床试验