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高达20%的急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者存在TP53突变（mTP53）。mTP53与不良预后相关，经标准治疗后，mTP53 AML和MDS患者的中位总生存期（OS）≤8个月，异基因造血干细胞移植（HCT）仍然是目前唯一潜在的治愈方法，但即使在HCT之后，复发的风险仍然较高且生存期较短。因此需要额外的疾病缓解方案。HCT后的维持治疗，尤其是新的靶向治疗，是正在探索的降低HCT后复发风险的一种方法。

Eprenetapopt（APR-246）是一种新型小分子药物，可选择性诱导TP53突变的癌细胞发生凋亡。有II期临床试验证明了eprenetapopt和阿扎胞苷联合治疗mTP53 AML或MDS患者的疗效和安全性。鉴于eprenetapopt联合阿扎胞苷的活性，研究者进行了一项II期研究，以评估eprenetapopt联合阿扎胞苷作为mTP53 AML或MDS患者异基因HCT后维持治疗的疗效和安全性。

研究方法

研究设计

该研究是一项在美国八家医院进行的II期、单臂、多中心、开放标签临床试验。研究设计如图1所示。

图1

研究终点

主要终点是无复发生存期（RFS）以及治疗中出现的不良事件（AE）和/或实验室异常的发生率、严重程度和相关性。次要终点包括OS、非复发死亡率（NRM）、至进展时间、累积复发率（CIR）以及急性和慢性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率。

研究结果

患者特征

患者于2019年9月13日至2020年11月9日入组。数据截止日期为2021年8月27日。共有84例患者在HCT前进行了筛选，有55例接受了移植，33例（14例AML和19例MDS）最终接受了eprenetapopt加阿扎胞苷维持治疗。数据截止时2例患者仍在接受治疗。总体人口统计和疾病特征如表1所示。

表1

临床疗效

中位随访14.5个月，中位RFS为12.5个月（95%CI，9.6-不可估计[NE]），1年RFS率为59.9%（95%CI，41.0-74.4；图2A）。中位随访17.0个月，中位OS为20.6个月（95%CI，14.2-NE），1年OS率为78.8%（95%CI，60.6-89.3；图2B）。1年CIR率为38.3%（95%CI，23.7-57.6；图2C），1年NRM为3.8%（95%CI，0.6-24.3；图2D）。中位至进展时间为15.2个月（95%CI，9.7-NE）。MDS患者的中位复发时间为9.9个月（95%CI，5.7-NE），AML患者的中位复发时间为NE（95%CI，7.7-NE）。

图2

安全性

安全性事件详见表2。最常见的（≥4例患者）≥3级事件是血小板计数减少（n=12，36%）、白细胞计数减少（n=12，36%）、中性粒细胞计数减少（n=9，27%）、贫血（n=9，27%）、血小板减少症（n=4，12%）和高血压（n=4，12%）。≥2例患者发生的严重AE是发热（n=4，12%）和发热性中性粒细胞减少（n=2，6%）和呼吸困难（n=2，6%）。

表2

第一次给药后的30天和60天死亡率分别为0%和6%（n=2）。1例患者的AE导致疾病进展死亡（与研究治疗无关），1例患者在最后一剂研究治疗30天后死于疾病进展。

13例患者（39%）发生了GVHD（所有级别），分别有12%（n=4）和33%（n=11）的患者报告了急性和慢性（所有级别）GVHD。2例患者在研究治疗期间发生了3级慢性GVHD。

研究结论

在mTP53 AML和MDS患者中，HCT后使用eprenetapopt联合阿扎胞苷的维持治疗耐受性良好。在这一高危人群中，RFS和OS结果令人鼓舞。

参考来源：Asmita Mishra, Roni Tamari, Amy E DeZern, et al. Eprenetapopt Plus Azacitidine After Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for TP53-Mutant Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol. 2022 Jul 11;JCO2200181. doi:10.1200/JCO.22.00181.