PIK3CA是激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌中常见的突变基因，PIK3CA突变可导致磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路异常激活，并且与乳腺癌治疗耐药密切相关。这类患者的预后较差，治疗极具挑战性，针对该通路的靶向药物研究一直是研究热门。罗氏制药研发的PI3Kα抑制剂Inavolisib逐渐在PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌治疗中崭露头角，有望为患者带来更精准有效的治疗方案。对此，医脉通诚邀浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授接受采访，深入探讨PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌治疗需求，介绍新型PIK3CA抑制剂研究布局及未来的应用前景。

医脉通：PIK3CA是PI3K/AKT信号通路中常见的突变基因，约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变。结合临床经验及研究进展，能否请您谈谈PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌的治疗现状如何，还存在哪些未被满足的临床治疗需求？

陈益定教授：目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，并且Monarch E和Natalee研究也将CDK4/6抑制剂推向了辅助治疗阶段¹,²。然而，临床上对CDK4/6抑制剂经治的HR+乳腺癌的患者的治疗选择较少，往往是换一种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，或者选择其他的靶向治疗药物联合内分泌治疗，如依维莫司、西达本胺、Alpelisib等。BYlieve研究显示，CDK4/6抑制剂经治的PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌患者接受阿培利司治疗仅取得了5.5个月的无进展生存期（PFS）获益³。因此，延长这部分人群的治疗获益也是精准医疗的发展所需要解决的问题之一。

此外，几乎所有HR+/HER2-晚期乳腺癌患者对内分泌联合CDK4/6抑制剂的耐药都会随着时间的推移而增强，并且耐药的出现与ESR1、PIK3CA等基因突变相关。其中PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后较野生型患者更差⁴,⁵。因此，针对PIK3CA突变人群的药物研究非常重要。

CDK4/6抑制剂后时代，抗体偶联药物（ADC）药物T-DXd在HER2低表达的HR+晚期乳腺癌患者二线及以上的治疗中取得了一定成绩，中位PFS达10.1个月⁶。但是，目前T-DXd在HER2低表达的布局并未包括一线人群。早期阶段就曾接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗，且1年内出现耐药进展或发生PIK3CA突变患者的一线治疗仍缺乏有效的治疗选择。因此，针对PI3K/AKT突变通路的药物研究同样不可缺少。

总体来看，PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者占比较大，临床上有迫切的治疗需求，需要攻克内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗耐药的难题；ADC药物可能会满足此类患者二线治疗及后线治疗需求，其他靶向治疗药物如依维莫司、西达本胺、阿培利司等也有相关的临床研究开展，我相信如果有非常好的针对PIK3CA信号通路的新的抑制剂的出现并进入临床应用的话，有望为这部分患者提供更精准的治疗方案，满足患者需求。

医脉通：结合研究进展和临床经验，请您谈谈以PI3K/AKT信号通路作为治疗靶点的药物在PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌治疗中取得了哪些成绩，目前的研发现状如何？

陈益定教授：PAM通路中有多个可靶向的关键分子，其中PI3K位于PAM信号通路的上游，AKT是PI3K下游效应分子中主要的一类，PI3K经典信号通路是活化的PI3K将PIP2转换成PIP3，增强AKT的磷酸化从而促进下游mTOR的活化。PIK3CA基因突变可致PI3K处于持续激活状态，增强细胞内信号传导，导致通路紊乱。近年来，多项研究发现靶向PI3K/AKT信号通路抑制剂可以为晚期乳腺癌患者尤其是PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌患者带来明显获益。其中二代PI3K抑制剂Inavolisib取得了很好的研究进展。

GO39374是一项Inavolisib单药或联合内分泌治疗±CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的I/Ib期研究⁷,⁸，研究共分为A-F组，A组为Inavolisib单药，B组为Inavolisib+哌柏西利+来曲唑，C组为Inavolisib+来曲唑，D组为Inavolisib+氟维司群，E&F组为Inavolisib+哌柏西利+氟维司群（F组：联用二甲双胍）。既往研究结果表明，不管是Inavolisib单药治疗还是联合治疗均显示出有前景的初步抗肿瘤活性，且安全性良好，不良反应（AE）可管理。

2022年ASCO大会更新了GO39374研究的长期安全性数据⁹，截至2022年1月1日，所有接受安全性评估的患者有193例，结果显示，Inavolisib长期治疗组(≥1年)患者的安全性与所有人群一致，长期使用Inavolisib未出现新的安全信号。所有人群中约52%患者出现≥1次导致研究治疗方案调整（药物中断/剂量减少/停药）的AE，仅2%因为AE终止治疗（图1）。且≥1年治疗时间的患者的中位治疗时间为20.6个月，这也体现了Inavolisib的长期治疗疗效。

图1 GO39374研究的长期安全性结果

Alpelisib是PI3Kɑ异构体的特异性抑制剂，2019年已被FDA批准上市，与氟维司群联合用于HR+、HER2-、PIK3CA突变晚期或转移性患者在内分泌治疗期间或进展后的治疗。该适应症的获批主要基于Ⅲ期临床Solar-1研究¹⁰,¹¹，该研究结果显示，在PIK3CA突变队列中，Alpelisib联合氟维司群与氟维司群单药治疗比较，可显著延长既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（11.0个月 vs. 5.7个月，HR=0.65；P=0.00065），降低了35%的疾病进展风险；中位OS延长了近8个月（39.3个月 vs. 31.4个月，HR：0.86）。主要AE是高血糖和皮疹，大约25%的患者因AE导致Alpelisib停药，中位治疗持续时间仅为5.5个月。

值得关注的是，继Solar-1研究之后，BYlieve研究进一步回答了CDK4/6抑制剂治疗后进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用Alpelisib+内分泌治疗的疗效3。入组患者分为3个队列，根据既往接受治疗的情况给予Alpelisib联合氟维司群或来曲唑治疗。研究结果显示既往接受过CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗的患者使用Alpelisib联合来曲唑治疗，中位PFS为5.7个月。可见，CDK4/6抑制剂经治患者接受Alpelisib治疗是能够得到生存获益的。第六届晚期乳腺癌国际共识会议（ABC6）的投票结果显示，93.3%医生支持CDK4/6抑制剂治疗后序贯PI3K抑制剂¹²。

实际上，除Alpelisib外，Capivasertib亦取得了一定的研究成果，Ⅲ期CAPItello-291研究旨在评估Capivasertib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗辅助AI期间或者治疗结束后＜12个月内复发或既往AI治疗ABC期间进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性¹³。该研究结果显示，在双重主要疗效终点——总体人群和携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变患者亚组的PFS中，Capivasertib联合氟维司群组都达到了疗效终点（7.2个月vs3.6个月；7.3个月vs3.1个月），PFS均具有统计学意义和临床意义的改善。今年ASCO会议进一步披露了CAPItello-291的安全性数据¹⁴，Capivasertib+氟维司群组常见的不良事件（AE）是腹泻、皮疹、恶心和高血糖，约24.2%的患者因AE导致治疗中断（表1）。

表1 严重腹泻、皮疹、高血糖症发生情况

在多项研究中，AKT抑制剂、PI3K抑制剂均取得了良好的疗效，可为患者带来显著的临床获益。但是在安全性方面，PI3K/AKT信号通路抑制剂具有一些常见的不良反应，包括皮疹、疲劳、腹泻、高血糖等，需要临床医生格外关注。从现阶段公布的安全性数据来看，目前AKT抑制剂Capivasertib以及PI3K抑制剂Alpelisib≥3级AE发生率以及因AE停药率更高，相比之下Inavolisib长期治疗的耐受性更好，且仅有2%的试验组患者因AE终止治疗⁹，更有利于提升患者治疗依从性，改善患者治疗期间的生活质量。当然，除了上述药物，还有其他PI3K/AKT信号通路抑制剂尚处于早期临床研究阶段，期待这些潜在的治疗药物尽快启动Ⅲ期临床试验，以进一步评估其在HR+晚期乳腺癌患者中的疗效及安全性，为临床提供更多的治疗选择。

医脉通：既往研究显示Inavolisib不仅疗效好，且安全性良好。请您谈谈，作为PI3Kα选择性抑制剂，Inavolisib具有怎样独特的作用机制？其在HR+乳腺癌中的研究布局和治疗前景如何？以及您对未来PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌的治疗还有哪些期待和建议？

陈益定教授：Inavolisib是PI3Kα催化亚基p110α的强效选择性抑制剂，其对PI3Kα的选择性抑制力是其它I类PI3K亚型的300倍，可以在不显著改变野生型p110α蛋白的情况下特异性降解突变型p110α蛋白，更有效地抑制突变型PI3K通路信号传导和细胞生存能力，提高PIK3CA突变肿瘤的治疗潜力，且避免抑制野生型信号传导所致的全身性副作用，有望为患者带来更为精准、高效、安全的治疗选择¹⁵^,¹⁶。

既往临床前研究已经表明，相比其他PI3K抑制剂，Inavolisib在维持长时间通路抑制方面更有效¹⁵。前文提及的GO39374 I/Ib期研究⁷,⁸也已证实，Inavolisib单药或联合治疗均显示出可控的抗肿瘤活性且可管理的安全性特征，长期治疗安全性佳。此外，无论是单药治疗还是联合治疗，Inavolisib的安全性易于管理，其特异性AEs通常发生在治疗早期，极少需要剂量调整或停药，并且高血糖、腹泻和口腔炎的发生频率会随时间的推移而下降；皮疹也随着时间的推移而减少或具有稳定的频率，长期治疗组患者的皮疹一般不需要药物治疗⁹。因此，在AKT抑制剂、PI3K抑制剂中，Inavolisib无疑是更精准、更高效、安全性更好的治疗选择。

既往PALOMA-3研究证实，无论PIK3CA突变状态如何，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者仍能从CDK4/6抑制剂治疗中获益¹⁷,¹⁸。因此，PI3K抑制剂与CDK4/6抑制剂及内分泌治疗联合用于PIK3CA突变患者晚期一线治疗也是目前的探索重点。目前Inavolisib继续在乳腺癌和其他实体瘤中进行研究，旨在评估PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期/晚期乳腺癌患者使用Inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群联合治疗的疗效、安全性的Ⅲ期INAVO120研究已完成，数据待发表¹⁹，该研究有望通过Inavolisib与CDK4/6抑制剂、内分泌治疗联合使用来进一步满足PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌一线治疗需求。随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，CDK4/6经治人群的治疗选择也是待解决的问题，Inavolisib联合氟维司群治疗CDK4/6抑制剂经治PIK3CA突变晚期HR+/HER2-乳腺癌人群的INAVO121研究正在进行。此外，对于HER2阳性的患者，Inavolisib联合Phesgo治疗PIK3CA突变的一线HER2阳性患者的研究inavo122也正在招募中。过去PI3K/AKT信号通路抑制剂的诸多研究成果已给予了临床更多的信心，给予HR+晚期乳腺癌更多的治疗选择，未来我们可以期待Inavolisib更多的数据披露。

目前国内对于PIK3CA突变检测的重视程度仍不足，所以为进一步改善PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗效果，建议对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在辅助内分泌治疗复发进展时应及时进行PIK3CA基因突变检测。乳腺癌中PIK3CA的热点突变位点为9号外显子的E545K、E542K（螺旋结构域）及20号外显子的H1047R（激酶结构域），其中H1047R突变发生率最高。单基因PCR检测方法具有简单、快速、价廉的优势，但无法一次性测出PIK3CA所有的突变位点。NGS测序可以通过利用二代测序技术一次检测超300个基因，可以识别PIK3CA更多的突变位点，在罕见突变以及DNA质量和数量较低的情况下通常较PCR检测更敏感。期待未来有更多的基因组学评估PIK3CA突变，以鉴定可能受益于PI3K抑制剂的患者，从而进行个体化精准治疗。相信新型PI3K抑制剂能为更多PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供个体化的治疗方案，减少药物不良反应，提高生活质量，带来更多生存获益。

陈益定教授采访完整版