导读

作为全球首个报阳“新辅助免疫+手术+辅助免疫”治疗方案的III期AEGEAN研究，于今年4月AACR大会上重磅公布，其结果显示度伐利尤单抗围手术期免疫治疗非小细胞肺癌（NSCLC）达到病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）双终点¹，肯定了“夹心式”围手术期免疫治疗新模式作为可切除NSCLC患者的潜在新疗法。AEGEAN研究EGFR突变队列、手术结局两个重要结果即将在2023年9月9-12日于新加坡召开的世界肺癌大会（WCLC）上公布。医脉通特邀南方医科大学南方医院蔡开灿教授带我们重温AEGEAN研究设计亮点和结果，聚焦NSCLC围手术期免疫治疗进展，共同期待AEGEAN研究两大结果在WCLC大会上的正式公布。

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AEGEAN研究再回顾
度伐利尤单抗围手术期治疗新模式备受瞩目

AEGEAN是首个揭示肺癌免疫围手术期治疗获益的III期临床研究，探索了度伐利尤单抗联合化疗围手术期治疗可切除NSCLC的疗效与安全性。在研究设计方面，AEGEAN研究采用“夹心式”免疫治疗方案，即术前4周期度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗后行手术，并在术后行12周期度伐利尤单抗单药辅助治疗（图1）。主要研究终点为pCR及EFS，关键次要终点为主要病理缓解（MPR）、总生存期（OS）、无病生存期（DFS）。

图1. AEGEAN研究设计

在今年4月的AACR大会上，AEGEAN研究数据首次公布，中位随访11.7个月（范围：0.0-46.1个月）时，EFS成熟度31.9%，度伐利尤单抗组中位EFS未达到，安慰剂组为25.9个月，度伐利尤单抗组疾病进展、复发或死亡风险降低32%。两组12个月EFS率分别为73.4%和64.5%，24个月EFS率分别为63.3%和52.4%（图2），显示出度伐利尤单抗围手术期免疫治疗的长生存获益。

图2.RECIST v1.1（BICR）评估的EFS

此外，各亚组EFS结果也均显示出度伐利尤单抗治疗的获益趋势。值得注意的是，不论基线PD-L1表达水平如何，均能观察到度伐利尤单抗带来的EFS获益（图3）。

图3.RECIST v1.1 BICR评估的EFS亚组（mITT）

在病理学缓解方面，AEGEAN研究显示，度伐利尤单抗组的pCR率（17.2%）明显更优，较安慰剂组（4.3%）显著提升13.0%。此外，度伐利尤单抗组的MPR率（33.3%）也显著更优，较安慰剂组（12.3%）显著提升21.0%（图4）。AEGEAN研究数据表明，pCR和MPR提升数倍，度伐利尤单抗围手术期治疗带来的病理学缓解，或将为可切除NSCLC患者带来更长生存。

图4.IASLC 2020方法学评估的病理缓解率（mITT）

在安全性方面，AEGEAN研究中，度伐利尤单抗联合化疗术前新辅助以及单药术后辅助治疗未发现新的安全性信号。安全性分析显示，在整个治疗期间，度伐利尤单抗组和安慰剂组的3/4级任何原因不良事件（AE）发生率分别为42.3%和43.4%。而且，围手术期度伐利尤单抗联合新辅助化疗的安全性可控，度伐利尤单抗的加入不影响新辅助化疗（4个周期）或手术的完成。

AEGEAN研究将登WCLC
EGFR突变队列、手术结局两大结果值得期待

2023年9月11日，WCLC大会的“突破界限：早期NSCLC的辅助和新辅助治疗”口头报告专场上，D. Harpole教授将带来AEGEAN研究中EGFR突变亚组的探索性分析结果（摘要号：OA12.06）²。目前，已公布的摘要显示，在802例随机入组的意向治疗（ITT）人群中，51例为EGFR突变（度伐利尤单抗组，n=26；安慰剂组，n=25）。截至2022年11月10日，中位EFS随访时间为16.6个月。在EGFR突变亚组中，未分层的EFS HR为0.86（95%CI：0.35-2.19），度伐利尤单抗组的pCR率较安慰剂组提升3.8%（95%CI：-10.0-19.1），MPR率较安慰剂组提高3.7%（95%CI：-13.2-21.0）。相较于EGFR突变患者，mITT患者（无已知EGFR突变或ALK融合）有更好的pCR及MPR表现（图5）。由于目前该研究入组的EGFR突变患者数量较少，且置信区间较宽，应谨慎解读目前的结果。未来仍需更大样本量的研究来验证EGFR突变NSCLC人群的获益方法。

图5.病理缓解

值得期待的是，T. Mitsudomi教授也将在同一口头报告专场带来AEGEAN研究手术结局重要结果（摘要号：OA12.05）³，该研究入选Late-Breaking Abstract（LBA），目前尚无数据公布。期待该研究再登场，能够为NSCLC领域围手术期免疫治疗提供夯实的循证医学证据，为患者增添治疗新选择，带来生命的“曙光”。

专家点评

NSCLC免疫治疗迅速发展
“围手术期”成为探索“热搜词”

近年来，NSCLC领域免疫治疗的探索不断，发展迅速，改变了NSCLC的治疗格局，显著改善了患者生存。从里程碑式的CheckMate-816研究⁴，显示出新辅助免疫联合治疗的显著临床获益，再到IMpower010和KEYNOTE-091研究的公布⁵⁻⁶，证实了辅助免疫治疗的疗效，正式开启了“围手术期”免疫治疗时代。

在此基础上，对新辅助+辅助的“夹心式”围手术期免疫治疗探索如火如荼，AEGEAN研究作为全球首个公布NSCLC围手术期免疫治疗阳性数据的III期研究，掀起了第一波围手术期探索“浪潮”，并且在今年ASCO大会上NEOTORCH、KEYNOTE-671研究也公布其阳性结果⁷⁻⁸，以及近日宣布报阳的RATIONALE 315研究，进一步夯实了NSCLC围手术期免疫治疗的可行性。

AEGEAN研究再登国际舞台
度伐利尤单抗围手术期免疫治疗继续探索

新辅助治疗是否会影响后续手术的完成，也是目前围手术期免疫治疗研究中备受关注的焦点之一。在今年4月AACR会上公布的AEGEAN研究数据显示，度伐利尤单抗组和安慰剂组接受手术患者比例分别为80.6%和80.7%；完成手术的患者比例分别为77.6%和76.7%。值得注意的是，在完成手术的患者中，度伐利尤单抗组（94.7%）实现R0切除率较安慰剂组（91.3%）比例更高（图6），由此可以看出，度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗，并不会影响后续手术的完成，且有望为更多的患者增加R0切除机会，改善患者预后，为患者带来更大临床获益。期待AEGEAN研究中手术结局重要结果在此次WCLC大会的公布，来进一步确认新辅助免疫联合治疗带来的获益优势。

图6.患者分布和治疗总结（mITT）

此外，目前AEGEAN研究EGFR突变亚组公布的摘要数据显示，从数据上来看，非突变人群pCR及MPR获益更多。而该研究EGFR亚组数据的公布为EGFR突变可切除NSCLC提供了数据参考，以支持这部分患者进一步的治疗探索。期待在WCLC大会上，更多详细的研究数据和细节的公布，也期待众位肺癌领域专家学者就此数据做出的详细解读，可以更好地指导EGFR突变可切除NSCLC患者的治疗选择，带来更优的治疗策略。

围手术期免疫治疗还需不断探索，期待未来随着更多新方案、新模式的探索和研究，不断优化可切除NSCLC的围手术期治疗策略，进一步改善NSCLC患者预后，实现更长生存，为围手术期可切除NSCLC患者实现治愈带来更多可能。