维奈克拉联合阿扎胞苷（VEN+AZA）彻底改变了初治老年/unfit急性髓系白血病（AML）患者的治疗格局。一线VEN+AZA方案能使伴NPM1突变AML患者的复合完全缓解率（CRc）达到91.5%，其中微小残留病（MRD）阴性CR率达75%，此外，VEN+AZA在复发难治性AML患者中的疗效也十分显著。

伴NPM1突变是世界卫生组织（WHO）定义的AML亚型之一，占所有AML的比例最高。对于伴NPM1突变AML患者，强化诱导化疗后持续存在NPM1突变MRD阳性或MRD转阴后再出现NPM1突变MRD阳性，均提示较高的复发风险。这些患者更依赖于异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），以达到治愈白血病的目的。因此，快速且有效的桥接方案，在准备接受移植的伴NPM1突变AML患者中至关重要。基于此，有研究者探索了VEN+AZA作为MRD转阳或持续阳性、伴NPM1突变AML患者的桥接方案的可行性。

研究方法

该回顾性研究纳入的新诊断伴NPM1突变AML患者，接受了至少2个周期的强化化疗，治疗期间发生分子学进展或持续阳性（化疗结束后任何时间均可检测到NPM1突变的转录本水平）或在治疗后的随访期间出现了分子学复发。纳入的患者于2019年12月-2022年7月接受了超适应症治疗，具体方案为，维奈克拉400mg/天口服，持续14-28天，阿扎胞苷75mg/m²皮下注射，持续5-7天。研究者通过实时定量PCR对患者的骨髓进行评估，监测MRD情况。

研究结果

01患者临床特征

该研究最终纳入了11例伴NPM1突变AML患者，年龄43-68岁。依据欧洲白血病网络2017（ELN 2017）危险分层，8例低危，3例中危（存在FLT3-ITD高等位基因比率）；依据ELN2022危险分层，6例低危，5例中危（伴FLT3-ITD突变）。对于FLT3突变情况，在所有患者（n=11）中，5例（45.5%）携带FLT3-ITD突变，1例（9.1%）携带FLT3-TKD突变。在9例IDH1/2突变可评估的患者中，2例为IDH1 R132突变，1例为IDH2 R140Q突变。该研究队列中，IDH1/2突变和FLT3-ITD突变是互斥的。在3个周期强化化疗后，9例患者因分子学复发接受了治疗，2例因分子学持续阳性接受了治疗。所有患者在移植前接受的AZA+VEN的中位周期数为3（1-4）。所有患者均桥接了allo-HSCT。所有患者临床特征如表1。

表1.患者临床特征

02疗效结果

VEN+AZA治疗期间，没有患者出现形态学复发。在所有患者（n=11）中，9例（81.8%）在VEN+AZA治疗期间变为MRD阴性。第1周期（C1）后，4例患者（44.4%）达到MRD阴性，C2后又有3例（33.3%）达到MRD阴性，C3后又有1例（11.1%）达到MRD阴性，C4后又有1例（11.1%）达到MRD阴性。

从VEN+AZA开始治疗至移植的中位时间为120天（IQR 79.59-148.00）。没有患者因治疗期间不良事件（AE）而延迟移植。所有患者（n=11）移植后MRD均为阴性。

从VEN+AZA治疗开始起的中位随访时间为26个月（IQR 20-30），这一期间没有患者出现形态学复发。10/11例（90.9%）患者仍存活，1例为非复发死亡，死于肺曲霉病。移植后的中位随访时间为19.2个月（IQR 11.9–24.3）。2例患者出现了移植后的分子学复发。第1例分子学复发的患者（患者8）在确诊时除了NPM1突变外，还伴有FLT3-ITD突变。该患者在移植后3个月时MRD阴性，并在移植后6个月时MRD阳性（NPM1突变水平0.04；FLT3突变未检测到）。该患者接受了移植后的干预治疗，包括取消免疫抑制治疗和索拉非尼的预防性治疗。该患者目前仍在继续治疗中，且实现了MRD阴性。患者8在最后一次随访时MRD为阴性。另一例患者（患者3）在确诊时也伴有FLT3-ITD突变，在移植后6个月时出现分子学复发，FLT3-ITD转阳，并开始接受吉瑞替尼的治疗。患者3目前仍处于MRD阳性。最后一次随访时，10/11例患者仍处于MRD阴性的完全缓解。所有患者接受VEN+AZA后的疗效结果如图1。

图1.所有患者接受AZA+VEN后的疗效结果

03安全性结果

最常见的3级及以上的AE为血细胞减少（n=5，45.4%）。在C1期间，4/11（36.6%）例患者出现了≥3级的中性粒细胞减少症，1例（9.0%）出现了≥3级的血小板减少症；在C2、C3和C4期间，≥3级的中性粒细胞减少症的发生率分别为33.3%、16.6%和25%。

研究结论

该回顾性研究表明，维奈克拉联合阿扎胞苷作为桥接方案在MRD持续阳性或转阳、伴NPM1突变AML患者中是可行的。此外，基于MRD监测对AML复发风险高的患者进行干预治疗，有助于患者维持MRD阴性缓解。但是，该研究结果需要前瞻性临床试验的数据支持。