各位同道大家好，我是中国医学科学院血液病研究所易树华医生。欢迎观看淋巴瘤微课。今天要分享的内容是：今年ASH上刚发表的GLOW研究具有高危因素的患者一线接受固定疗程伊布替尼联合维奈克拉对比苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗的MRD动力学结果。

研究背景

在GLOW研究中，与Clb+O相比，固定疗程的Ibr+Ven在既往未接受治疗的老年或状态不佳的CLL患者中无进展生存期（PFS）更佳、微小残留病阴性（uMRD）缓解更优，即治疗后缓解更深、更持久，而且需要后续治疗的患者也更少。未突变IGHV（uIGHV）和TP53突变均是免疫化疗和维奈克拉联合抗CD20治疗不能克服的高危因素。本次的结果主要是依据这些高危因素分层分析了GLOW中Ibr+Ven的MRD动力学和临床结局。

研究方法

研究纳入了年龄≥65岁或18-64岁且累积疾病评估量表评分>6分或肌酐清除率<70 mL/min的患者，并按1:1的比例随机分配至Ibr+Ven组或6个周期的Clb+O治疗，每周期为28天。排除了del(17p)或已知TP53突变的患者，但在研究期间会对TP53突变状态进行评估。

研究的主要终点是经独立评审委员会（IRC）评估的PFS。在疗效部分缓解（PR）及其以上的患者中，在治疗期间和治疗后每隔3-6个月，使用NGS通过clonoSEQ评价外周血MRD。在初步分析后，对基线样本的IGHV状态进行了事后回顾性重新分类分析。

研究结果

有106例患者随机分配至Ibr+Ven组，105例患者进入Clb+O组。在Ibr+Ven组中，6个周期联合治疗后的uMRD比率为46.2%，而治疗结束后3个月上升到54.7%，表明外周血中的大部分病灶清除发生都是在联合治疗的前6个月内。治疗后，Ibr+Ven组中77.6%的患者从治疗结束后3个月至18个月都能保持uMRD，而Clb+O组中仅为12.2%。在治疗结束后3个月时可检测到MRD（≥10^-4）的这部分患者中，在治疗结束后18个月时，Ibr+Ven组仅有6.5%的患者发生了临床进展，而Clb+O组有68.1%的患者发生了临床进展。

对基线样本重新分类后，Ibr+Ven组中uIGHV/突变IGHV（mIGHV）/未知状态比例分别为63.2%/30.2%/6.6%，Clb+O组分别为54.3%/33.3%/12.4%。在Ibr+Ven组中，治疗结束后和之后3个月时，uIGHV患者的uMRD比例分别为52.2%和59.7%，mIGHV患者分别为31.3%和40.6%（图A）。在Ibr+Ven组中，治疗期间不同IGHV状态的MRD动力学也有不同，uIGHV患者中达到uMRD的比例更高，而且时间更早。

在Ibr+Ven组中，80.0%（32/40）的uIGHV患者和76.9%（10/13）的mIGHV患者从治疗后3个月到18个月uMRD持续存在。在治疗后3个月时可检测MRD（≥10^-4）的患者中，到18个月时，Ibr+Ven组中12.5%uIGHV患者和0/14例mIGHV患者出现临床进展；Clb+O组相应的临床进展比率分别为83.3%和42.9%。

在Ibr+Ven组中，TP53突变CLL的7例患者中有5例在治疗后3个月时达到uMRD；这5例患者的TP53变异等位基因频率范围为5.9%-29.6%，并且在治疗后18个月时均维持uMRD。

中位随访34.1个月，Ibr+Ven组PFS不受IGHV是否突变的影响，而Clb+O组的uIGHV患者复发更快（图B）。

总结

在治疗后的前18个月内，全口服、每日一次、固定疗程的Ibr+Ven比Clb+O取得了更好的持续uMRD缓解。值得注意的是，Ibr+Ven组中，uIGHV患者的uMRD比例反而更高而且更早达到，而无论IGHV状态如何，uMRD在治疗后均能维持相似的水平。即使在可检测到MRD（≥10^-4）的患者中，Ibr+Ven治疗结束后的前18个月内也不容易发生临床进展。MRD动力学和持续缓解证实了固定疗程的Ibr+Ven联合治疗在具有高危基因组特征的老年患者中具有强大的疗效。

CRC number：EM-115366，Approval date：2022-11-04

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参考文献：

Carsten U Niemann, MD, et al. Residual Disease Kinetics Among Patients with High-Risk Factors Treated with First-Line Fixed-Duration Ibrutinib Plus Venetoclax (Ibr+Ven) Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab (Clb+O): The Glow Study. 2022 ASH. Abstract#93.