刘奕良，赵军（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胸部肿瘤内一科，北京 100142）

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基金项目：国家自然科学基金面上项目（82072583）

通信作者：赵军 E-mail：ohjerry@163.com

作者简介

赵军教授

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科副主任
胸部肿瘤中心副主任主任医师副教授博导
肿瘤内科教研室主任伦理委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京科创医学发展基金会肺癌专委会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
《中国肺癌杂志》青年编委
《肿瘤防治研究》杂志编委
《中国肿瘤临床》杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research审稿专家

【摘要】最新数据显示，肺癌是我国所有癌种发病人数和死亡人数最多的癌症，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最主要的病理类型，具有高转移扩散率和耐药性。靶向治疗药物的出现可显著改善NSCLC患者的预后，使得NSCLC治疗逐渐进入精准治疗时代。对新型靶向药物、靶向治疗的时机以及靶向联合治疗的探索进一步凸显了靶向药物在NSCLC治疗中的重要地位。本文旨在回顾2024年度NSCLC靶向治疗领域的临床进展。

【关键词】非小细胞肺癌；靶向治疗；靶向药物；联合治疗；临床进展

2022年国家癌症中心最新数据显示，肺癌在我国所有恶性肿瘤中发病率与死亡率均居首位，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%～85%^[1]。由于缺乏特异性临床表现，大多数NSCLC患者确诊时已处于晚期，靶向治疗可直接作用于病灶，特别是对于携带特定基因变异的NSCLC患者，治疗效果尤为显著。近年来，针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、大鼠C-ROS致癌基因1受体酪氨酸激酶（Rat C-ROS oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）、RET、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、BRAF、MET、KRAS等多个靶点，临床研究已取得令人瞩目的成果。新一代靶向药物在分子机制上的突破，使得治疗更加精准，显著提高了治疗效果。与此同时，靶向药物的联合治疗策略也取得了显著成效，通过将不同靶向药物化疗、放射治疗或其他靶向药物联合应用，不仅增强了治疗的协同效应，还有效克服了耐药性问题，为NSCLC患者提供了更多的治疗选择^[2-4]。靶向药物的研发与联合治疗策略的创新，以及对治疗时机的深入研究，进一步完善了NSCLC的精准治疗体系，提高了治疗效果。本文旨在回顾2024年度NSCLC靶向治疗领域的临床进展。

1.早期非小细胞肺癌靶向治疗

既往研究发现，相对于单纯术后化疗，靶向治疗作为辅助治疗显著改善了EGFR突变ⅢA（N2）期NSCLC的无病生存（disease free survival，DFS）时间。但术后靶向治疗时长问题仍旧存在争议。ICTAN研究探索了短周期术后辅助治疗的新视角^[5]。该研究是一项随机、多中心的Ⅲ期临床试验，旨在评估埃克替尼对EGFR突变Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者根治手术及辅助化疗后的疗效与安全性。患者被随机分别接受埃克替尼治疗12个月（12-埃克替尼组）、埃克替尼治疗6个月（6-埃克替尼组）和仅观察（观察组），研究终点为DFS时间、总生存（overall survival，OS）率与安全性。12-埃克替尼组、6-埃克替尼组和观察组中位DFS（median DFS，mDFS）时间分别为61.8、63.2、23.7个月，5年OS率分别为74.5%、74.0%和65.1%。结果表明，与接受埃克替尼治疗6个月相比，接受埃克替尼12个月治疗无显著DFS时间获益，但与观察组相比，埃克替尼辅助治疗12个月或6个月可提供显著的OS率获益，证明靶向治疗组可以为患者带来明确的生存获益。这也是第1个使用一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）取得辅助治疗OS率获益的Ⅲ期临床研究。

ALINA研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究，纳入了TNM分期（第7版）为ⅠB（≥4 cm）～ⅢA期可手术的ALK阳性NSCLC患者，旨在分析与含铂化疗相比，阿来替尼单药辅助治疗的疗效与安全性。在Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者中，阿来替尼组的2年DFS率高达93.8%，而化疗组仅有63.0%；在全部ⅠB～ⅢA期NSCLC患者中，阿来替尼组的2年DFS率较化疗组提升近30%（93.6%∶63.7%，HR＝0.24，95%CI为0.13～0.43，P＜0.001），即表明阿来替尼术后辅助治疗可以使患者的疾病复发、远处转移或死亡风险较化疗组显著下降76%。此外，阿来替尼组CNS疾病复发的风险降低78%（HR＝0.22，95%CI为0.08～0.58）^[6]。

2.局部晚期非小细胞肺癌靶向治疗

Ⅲ期不可切除NSCLC的现行治疗标准是同步放化疗，自2017年开始，PACIFIC研究开创了Ⅲ期不可切除NSCLC新的治疗模式，即在同步放化疗基础上使用度伐利尤单抗巩固治疗，极大地改善了患者生存^[7]。然而，在这部分患者中驱动基因阳性患者，尤其是EGFR突变患者，接受免疫巩固治疗的疗效欠佳^[8]。随后在真实世界研究中也证实了这一结果^[9]。因此，驱动基因阳性患者特别是EGFR突变的Ⅲ期不可切除NSCLC患者仍存在巨大的未被满足的治疗需求。

LAURA研究是全球首个在EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）Ⅲ期不可切除NSCLC中采用根治性同步/序贯放化疗后EGFR-TKI巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲、Ⅲ期临床试验。主要研究终点是盲态独立中心评估（blinded independent central review，BICR）的无进展生存（progression free survival，PFS）时间，次要研究终点包括OS时间、安全性等。与安慰剂组相比，奥希替尼组显著延长了BICR的中位PFS（median PFS，mPFS）时间（39.1个月∶5.6个月，HR＝0.16，95%CI为0.10～0.24，P＜0.001）。中期OS时间分析（数据成熟度为20%）显示出有利于奥希替尼的趋势（HR＝0.81，95%CI为0.42～1.56，P＝0.530）。尽管安慰剂组有81%的患者在进展后接受奥希替尼治疗，奥希替尼组仍显示出OS时间获益趋势（HR＝0.81）^[10]。此外，LAURA研究中CNS疗效分析显示，BICR确定的中位CNS PFS时间：奥希替尼组未达到（95%CI为未达到～未达到），安慰剂组为14.9个月（95%CI为7.4个月～未达到），CNS PFS时间的HR为0.17（95%CI为0.09～0.32）；与安慰剂相比，奥希替尼巩固治疗能显著改善EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC患者的CNS PFS时间^[11]。12个月时CNS进展的累积发生率，奥希替尼组为9%（95%CI为5%～14%），安慰剂组为36%（95%CI为24%～47%）^[11]。2024欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）年会上公布了LAURA研究探索性中国队列患者的有效性和安全性分析结果。结果显示，中国患者队列的临床有效性和安全性与全球患者一致，支持根治性放化疗后奥希替尼巩固治疗EGFR敏感突变阳性Ⅲ期不可切除NSCLC作为全球患者以及中国患者的新的标准治疗方案^[12]。

POLESTAR研究是一项全中国多中心、随机、双盲、对照、Ⅲ期临床研究，评估阿美替尼在不可切除EGFR敏感突变患者放化疗后维持治疗的疗效与安全性^[13]。截止中期分析，阿美替尼组经独立评审委员会评估的mPFS时间为30.4个月，是安慰剂组3.8个月的8倍（HR＝0.200），且研究者评估的PFS时间也观察到相似的获益（HR＝0.15）。安全性方面，阿美替尼≥3级治疗相关不良事件的发生率较低，导致治疗中断的不良事件发生率仅2.1%，患者耐受性较高。另外，针对很多研究者比较担忧的放射性肺炎方面，阿美替尼组发生率为45%，较对照组（30%）略有提高，但无≥3级肺炎发生。

3.晚期非小细胞肺癌靶向治疗

3.1 EGFR突变一线治疗

FLAURA2是首个探讨第三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床试验。既往报告结果显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗均可显著延长mPFS约9个月，患者疾病进展或死亡风险下降38%^[2]。同时，联合方案在所有亚组中也具有一致性PFS时间获益，尤其是在L858R突变和CNS转移亚组中，联合方案将该部分患者mPFS时间提升约11个月^[2]。2024年欧洲肺癌大会（European Lung Cancer Congress，ELCC）年会上则对FLAURA2研究的进展后结局分析以及第2次期中分析的OS更新数据进行了详细报告，进展后结局分析的评估指标包括从随机化开始至首次后续治疗或死亡时间（time to first subsequent therapy or death，TFST）、至二线无进展生存（time to second progression，PFS2）时间和至二次后续治疗或死亡时间（time to second subsequent therapy or death，TSST）^[14]。第2次期中分析的OS数据显示，截至2024年1月8日，OS仍未成熟（成熟度41%），从目前公布的结果来看，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗的OS时间虽尚未达到统计学差异（P＝0.0280，第二次期中分析统计学显著性所需阈值为P≤0.000 001），但已观察到令人鼓舞的OS时间获益趋势（未达到∶36.7个月，HR＝0.75，95%CI为0.57～0.97）。CNS转移（HR＝0.59，95%CI为0.40～0.87）和L858R突变（HR＝0.72，95%CI为0.49～1.06）亚组中，两组患者优势人群的PFS时间获益均有望转化为OS时间获益；在中国队列亚组中，OS的HR更是低至0.49，使患者死亡风险降低51%（HR＝0.49，95%CI为0.27～0.91）。进展后评估结果显示，奥希替尼联合化疗组的TFST（30.7个月∶25.4个月，HR＝0.73，95%CI为0.56～0.94）和TSST（未达到∶33.2个月，HR＝0.69，95%CI为0.51～0.93）分析数据均优于单药治疗组。此外，联合治疗组较单药治疗组PFS2时间同样具有获益优势（30.6个月∶27.8个月，HR＝0.70，95%CI为0.52～0.93）。进展后结局分析TFST、PFS2时间和TSST的HR均在0.7左右，保持一致获益^[14]。

2021年，MD安德森癌症中心在Nature发表了一项研究^[15]，创新性地将EGFR激酶域突变分为经典样突变、T790M样突变、p环和α螺旋压缩（P-loop and αC-helix compressing，PACC）突变和20外显子插入突变4个亚类。其中PACC是跨越EGFR外显子18-21位点的突变，许多罕见突变属于PACC突变亚类。这类突变由于腺苷三磷酸结合口袋突变变形，对大多数TKI不敏感。FURTHER（FURMO-002）是一项评估伏美替尼2个剂量组对未经TKI治疗且伴有EGFR PACC突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性的全球随机研究。治疗分为160 mg 1次/天（160 mg QD组）和240 mg 1次/天（240 mg QD组）这2个剂量组，主要研究终点为客观缓解率（objective response rate，ORR），次要研究终点包括缓解持续（duration of response，DOR）时间、CNS的ORR。该结果显示，在一线转移性NSCLC患者中，240 mg QD组和160 mg QD组EGFR PACC突变的ORR分别为81.8%和47.8%。240 mg QD组160 mg QD组经BICR确认的ORR分别63.6%和34.8%。此外，伏美替尼在CNS人群中均显示出良好的CNS抗肿瘤活性，在基线脑转移的一线患者中，实体瘤反应评估标准1.1版（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）确定的CNS ORR为46.2%（6/13）。安全性方面，2个剂量组均未观察到5级治疗相关的不良事件，最常见的治疗相关的不良事件包括腹泻、皮疹、皮肤干燥、口腔炎和肝酶升高，且多数为1～2级^[16]。

MARIPOSA研究是一项国际多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估amivantamab联合lazertinib（联合治疗组）对比奥希替尼单药（奥希替尼组）或lazertinib单药（lazertinib组）一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性^[17]。主要研究终点为由BICR评估的PFS时间。次要终点包括ORR、DOR和安全性。结果显示，联合治疗组的mPFS显著长于奥希替尼组（23.7个月∶16.6个月，HR＝0.70，95%CI为0.58～0.85，P＜0.001）。此外，联合治疗组和奥希替尼组患者的ORR相当（86%∶85%）。在确认达到缓解的患者中，联合治疗组和奥希替尼组患者的mDOR时间分别为25.8个月和16.8个月。OS分析表明，联合治疗组对比奥希替尼有获益的优势。安全性分析中，联合治疗组和奥希替尼组因治疗相关不良事件导致停药的发生率分别为10%和3%。联合治疗组最常见的不良事件包括甲沟炎（68%，≥3级为11%）和输液相关反应（63%，≥3级为6%）。静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是特别需要关注的不良事件，多为1～2级，且大多数VTE发生在联合治疗组治疗开始后4个月内，通过抗凝治疗可得到有效控制。通过BICR评估的Lazertinib组和奥希替尼组的mPFS分别为18.5个月和16.6个月（HR＝0.98，95%CI为0.79～1.22）^[18]。安全性方面，Lazertinib和奥希替尼的差别不大，最常见的不良事件是EGFR相关^[18]。

3.2 EGFR突变耐药后治疗

HARMONi-A研究是一项随机、双盲、多中心、Ⅲ期临床研究^[19]，探究ivonescimab联合化疗（ivonescimab联合化疗组）用于EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非鳞状NSCLC。主要研究终点是根据RECIST 1.1由独立影像评审委员会评估（Independent Review Committee，IRC）的意向治疗人群的PFS时间。首次中期分析结果显示，与化疗组相比，IRC评估ivonescimab联合化疗组的mPFS时间显著延长（7.06个月∶4.80个月，HR＝0.46，95%CI为0.34～0.62，P＜0.0001）。预设的亚组分析显示，几乎所有亚组中接受ivonescimab的患者的PFS时间均优于安慰剂。ivonescimab组和安慰剂组≥3级治疗相关不良事件发生率分别为61.5%和49.1%（最常见的≥3级不良事件为化疗相关），≥3级免疫相关不良事件发生率分别为6.2%和2.5%，≥3级血管内皮生长因子阻断相关不良事件发生率分别为3.1%和2.5%。

2024年ESMO年会上，MARIPOSA-2研究公布了amivantamab联合化疗二线治疗EGFR突变晚期NSCLC的第2次中期分析结果。对比单纯化疗组，amivantamab联合化疗组显著延长了患者的mOS时间（17.7个月∶15.3个月，HR＝0.73，95%CI为0.54～0.99，P＝0.039），但未达到预设的显著性阈值。在预设的亚组中，amivantamab联合化疗组与化疗组的OS时间获益基本一致。对比单纯化疗组，amivantamab联合化疗组的mPFS2显著延长（16.0个月∶11.6个月，HR＝0.64，95%CI为0.48～0.85，P＝0.002），并随时间推移持续改善，进一步支持OS结果，且amivantamab联合化疗组的mTTD（10.4个月∶4.5个月，HR＝0.42，95%CI为0.33～0.55，P＜0.0001）和mTTST（12.2个月∶6.6个月，HR＝0.51，95%CI为0.39～0.65，P＜0.0001）均显著延长^[20]。

3.3 EGFR20ins突变的治疗

PAPILLON研究既往结果显示，amivantamab＋卡铂-培美曲塞对比单纯化疗一线治疗显著延长了EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的mPFS时间（11.4个月∶6.7个月，HR＝0.395，P＜0.000 1）。基于此，amivantamab＋化疗于2024年3月1日获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，成为EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的首个一线靶向疗法。2024年ELCC报道了进展后的次要研究终点TTD和TTST^[21]。amivantamab联合化疗组和化疗组的mTTD分别为13.2个月和7.5个月（HR＝0.38，95%CI为0.28～0.51，P＜0.000 1），mTTST分别为17.7个月和9.9个月（HR＝0.35，95%CI为0.25～0.49，P＜0.000 1）。这些研究结果与首次后续治疗后的PFS2时间（HR＝0.49，95%CI为0.32～0.76，P＝0.001）和中期OS时间（HR＝0.67，95%CI为0.42～1.09，P＝0.11）一致，即amivantamab联合化疗组对比化疗组获益更显著^[21]。

WU-KONG1 Part B是一项旨在评估舒沃替尼在铂耐药的NSCLC患者中的抗肿瘤疗效的Ⅱ期，多中心关键性研究。根据IRC评估，最佳ORR为54.3%（41.0%已确认和5.8%待确认）。2.9%的患者达到了经证实的完全缓解（complete response，CR）。疾病控制率（disease control rate，DCR）为90.8%。主要终点达到预设目标，有统计学意义。随访6个月，PFS数据尚不成熟。最常见的药物相关治疗不良事件为腹泻、皮疹和肌酸磷酸激酶升高。大多数治疗不良事件为1级或2级^[22]。

Zipalertinib是一种新型不可逆的、选择性的ex20ins TKI，已发布的Ⅰ/Ⅱa期结果在NSCLC中体现出了有潜力的疗效和安全性^[23]，已被美国FDA授予突破性疗法认定。2024年ESMO年会上公布了zipalertinib C队列EGFR ex20ins突变NSCLC患者的Ⅱb期REZILIENT1研究数据。既往至少接受过一次包括amivantamab在内的治疗后出现进展的患者入组接受zipalertinib治疗，口服剂量为100 mg，2次/天。截至2024年3月29日数据截止日，共有45例患者入组。ORR为40%，DCR为90%。mDOR时间尚无法估计，mPFS时间为9.7个月。治疗相关不良事件发生率≥10%的包括皮疹（38%）、甲沟炎（36%）、贫血（24%）、皮肤干燥（20%）、痤疮样皮炎（16%）、恶心（16%）和口腔炎（11%）。14例患者（31%）出现了3级TRAE^[24]。

3.4 ALK阳性患者的一线治疗

CROWN研究是一项国际多中心、随机、Ⅲ期临床研究，旨在评估洛拉替尼与克唑替尼在未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效与安全性。主要研究终点为BICR评估的PFS时间，次要研究终点包含OS时间和研究者评估的PFS时间、ORR以及药物安全性等多维度指标。截止随访结束，一线洛拉替尼mPFS时间突破60个月（HR＝0.19），ORR达80%，继3年随访数据之后再创NSCLC生存期新高。颅内疗效在5年随访中依然表现稳定，基线脑转移（brain metastasis，BM）患者中，颅内ORR高达92%，颅内CR率高达58%；基线无BM患者中，洛拉替尼治疗5年无颅内进展率高达96%，HR低至0.05，为晚期ALK阳性NSCLC患者提供了重要的治疗选择^[25]。

伊鲁阿克（WX-0593）是一种新一代、高效的ALK抑制剂，INSPIRE研究是一项开放标签、随机、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评价伊鲁阿克对比克唑替尼在既往未接受过ALK TKI治疗的局部或转移性ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。主要研究终点是IRC根据RECIST 1.1评估的PFS时间。次要研究终点包括研究者评估的PFS时间、ORR和安全性等。该研究在2024年ESMO年会上报告更新数据，与克唑替尼相比，伊鲁阿克的mPFS时间数据进一步延长至36.8个月，降低疾病进展或死亡风险达69%。持续改善了ALK阳性的晚期NSCLC患者的PFS。在安全性方面，伊鲁阿克治疗过程中患者发生肌肉疼痛、恶心、便秘、水肿的发生率更低^[26]。

3.5 MET靶点治疗

2024年ELCC年会上公布了SAVANNAH研究结果，即赛沃替尼一线、后线治疗MET ex14突变局部晚期或转移性NSCLC的Ⅲb期确证性研究的最终结果^[27]。主要终点是IRC评估的ORR。经IRC评估，初治患者经治患者的ORR分别为62.1%和39.2%，DCR分别为92.0%和92.4%，mPFS为13.7个月和11.0个月，mOS为未达到和未成熟^[27]。

伯瑞替尼是一款高效且高选择性的c-MET抑制剂。KUNPENG试验是一项开放标签、多中心、多队列的单臂临床Ⅱ期研究，旨在评估伯瑞替尼在局部晚期或转移性c-MET突变的NSCLC患者中的疗效和安全性^[28]。研究结果显示，在BIRC评估下的队列1中，52例患者的ORR为75.0%，其中初治和经治患者的ORR分别为77.1%和70.6%。队列1的mPFS时间为14.1个月，mOS时间为20.7个月。安全性方面，所有患者均报告了≥1种不良事件。32例（61.5%）患者经历了所有≥3级不良事件。与伯瑞替尼相关的≥3级不良事件发生率为 48.1%。最常见的不良事件包括外周水肿（82.7%）、QT间期延长（30.8%）和血清肌酐升高（28.8%）^[28]。

合并原发MET扩增/过表达是EGFR突变NSCLC对EGFR-TKI应答较差的重要原因之一。FLOWERS研究评估了赛沃替尼联合奥希替尼一线治疗原发MET扩增/过表达合并EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效和安全性^[29]。该研究共纳入44例符合入组标准的患者，随机分配至奥希替尼单药治疗或奥希替尼联合赛沃替尼治疗。在奥希替尼单药治疗队列中，疾病进展后证实为MET阳性的患者可选择交叉接受奥希替尼联合赛沃替尼作为二线治疗。奥希替尼单药治疗组和奥希替尼联合赛沃替尼治疗组确认的ORR分别为60.9%和90.5%，mPFS时间分别为9.3个月和19.6个月。安全性分析结果表明，奥希替尼单药组和联合治疗组分别有8.7%（2例）和57.1%（12例）的患者报告了≥3级治疗相关不良事件^[29]。

3.6 KRAS G12C突变治疗

KRYSTAL-12研究是一项随机、开放标签、Ⅲ期试验，旨在评估adagrasib对比多西他赛治疗经治的KRAS G12C突变晚期或转移性NSCLC患者^[30]。中位随访9.4个月，adagrasib组和多西他赛组患者由BICR评估的mPFS时间分别为5.5个月和3.8个月（HR＝0.58，95%CI为0.45～0.76，P＜0.000 1），ORR分别为32%和9%（OR＝4.68，P＜0.000 1），mDOR时间分别为8.3个月和5.4个月^[30]。安全性分析中，adagrasib组和多西他赛组患者出现治疗相关不良事件发生率分别为94%和86%，≥3级治疗相关不良事件发生率分别为47%和46%，分别有8%和14%的患者因治疗相关不良事件停止治疗。其中adagrasib组最常见的治疗相关不良事件为腹泻，发生率为53%，其中37%为1～2级^[30]。

2024年ASCO以口头报告形式公布glecirasib（KRAS G12C抑制剂）和JAB-3312（SHP2抑制剂）联合用药在一线NSCLC患者中的安全性和有效性数据更新^[31]。在所有入组的患者中，有88例NSCLC患者接受了联合疗法作为一线治疗，被分为7个不同的剂量组。80例患者至少进行了1次治疗后的疗效评估。ORR为72.5%（58/80），DCR为96.3%（77/80）。最优剂量组为800 mg glecirasib（1次/天）与2 mg JAB-3312联用（1次/周，隔周给药），ORR为77.8%（21/27），DCR为92.6%（25/27）。截至数据截止日期，mPFS尚未成熟。6个月和12个月的PFS率分别为67.3%和53.7%。

3.7 ROS1和NTRK阳性治疗

TRIDENT-1研究是一项评估瑞普替尼用于ROS1融合阳性晚期肿瘤患者的国际、注册Ⅰ～Ⅱ期研究。2024年ASCO年会上公布的一项Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1研究初治队列（n＝71）的更新结果显示，瑞普替尼初治队列的确认ORR为79%，mDOR时间为34.1个月，mPFS时间为35.7个月，2年PFS率为63%。9例基线脑转移的患者颅内确认的ORR为89%^[32]。

3.8 HER-2阳性治疗

zongertinib（BI 1810631）是一款在研的口服HER-2特异性酪氨酸激酶抑制剂，正处于研发阶段。2024年ESMO年会上公布了研究结果更新了zongertinib在HER-2突变NSCLC患者中的Ⅰb期研究结果，ORR为71%，DCR高达93%。初步生存数据表明6个月PFS率和DOR率分别为69%和73%。在27例可评估的脑转移患者中，CNS病灶的ORR为37%（RANO-BM；中心审查）。最常见的治疗相关不良事件为腹泻，有51%的患者报告，其中1级占43%，2级占7%，3级占1%（无4/5级事件）。所有≥3级治疗相关不良事件包括谷丙转氨酶升高（20%/8%），谷草转氨酶升高（21%/5%），皮疹（27%/0）。没有间质性肺病的病例。2例（3%）患者因不良事件（任何原因）导致治疗中断^[33]。

3.9 BRAF突变治疗

2024年ESMO年会上PHAROS研究公布了encorafenib联合binimetinib用于BRAF V600E突变转移性NSCLC患者的最新生存结果^[34]。截至数据截止时，19%（n＝59）的初治患者和10%（n＝9）的经治患者仍在接受encorafenib联合binimetinib治疗。初治和经治患者的中位治疗时间分别为16.3个月和5.5个月。中位随访33.3个月时，初治患者的mPFS时间为30.2个月（95%CI为15.7个月～未达到），mDOR时间为40.0个月（95%CI为23.1～未达到），mOS时间未达到（95%CI为31.3个月～未达到）；经治患者的mOS时间为22.7个月（95%CI为14.1～32.2个月）。最常见的治疗相关不良事件为恶心、腹泻和疲劳（＞30%）。安全性特征与主要分析中观察到的结果一致。

4. 总结与展望

靶向治疗作为肿瘤精准治疗时代的中坚力量，近年来在NSCLC治疗领域取得了显著的进展。多个重要的临床研究，如ALINA研究、LAURA研究和FLAURA2研究均展示了靶向治疗在不同分期NSCLC中的卓越疗效。这些研究不仅为临床实践提供了宝贵的数据支持，也推动了靶向药物在肺癌治疗中的广泛应用。然而，耐药性仍是靶向治疗面临的主要挑战之一。随着治疗的深入，耐药性常常限制了靶向药物的长期疗效，新型靶向药物的研发以及不同药物的选择和组合为解决靶向治疗耐药性问题提供了新的思路，带来了更多的治疗可能性。此外，生物标志物的应用愈加重要。通过生物标志物，可以预测患者对标准治疗的敏感性与反应性，从而优化个体化治疗方案，为肿瘤治疗提供了更精准的指导，提高治疗的安全性与效果。总而言之，随着靶向治疗技术的不断发展和生物标志物的广泛应用，NSCLC的精准治疗正逐步走向个体化和精细化，为患者提供更多的生存希望和更高的生活质量。

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