2023年9月9日-12日，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）在新加坡隆重召开，作为致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的年度盛会，众多重磅研究结果在本次会议上公布。其中备受瞩目的当属全球首个三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）联合化疗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的III期随机临床试验——FLAURA2研究，其结果在9月11日的全体大会专场（Plenary Session）以口头报告形式重磅公布，引起广泛关注和讨论。医脉通特邀河南省肿瘤医院王启鸣教授为我们解读FLAURA2研究数据，并分享对奥希替尼联合化疗一线治疗新方案的独到见解！

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行无止境，不断探索更优方案，获得更优疗效

EGFR-TKIs的成功研发带领晚期NSCLC患者迈入了精准靶向治疗时代，EGFR-TKIs的更新迭代不断为患者带来更多治疗选择。王启鸣教授表示，第三代EGFR-TKI奥希替尼是目前国内外权威指南推荐的EGFR突变晚期NSCLC一线治疗首选方案，这主要得益于FLAURA研究。FLAURA研究显示，相较于一代TKIs（吉非替尼/厄洛替尼），奥希替尼单药一线治疗的无进展生存期（PFS）具有明显优势，达到18.9个月，总生存期（OS）同样取得显著获益，长达38.6个月（图1）^[1]。奥希替尼的优越疗效奠定了其在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中的优选地位。

图1. FLAURA研究的OS结果

众所周知，一线治疗是晚期NSCLC患者抗肿瘤治疗最重要的部分，直接决定着患者的生存预后，如何进一步提升患者的一线疗效获益是当前NSCLC诊疗的首要难题。临床前研究显示，奥希替尼联合化疗可通过增强对不同耐药细胞群的细胞杀伤能力来提高协同作用，克服肿瘤细胞的异质性，从而延缓耐药，可进一步延长患者的PFS^[2,3]。既往TAKUMI研究初步证实了奥希替尼联合卡铂和培美曲塞二线治疗的可行性^[4]，随后开展的Ⅱ期OPAL研究证实了奥希替尼联合化疗用于EGFR突变晚期非鳞NSCLC患者一线治疗的安全性和有效性^[5]。FLAURA2研究则进一步探索了对比奥希替尼单药治疗，奥希替尼联合含铂化疗用于初治EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性，旨在为患者提供疗效更优的一线治疗选择^[6]。

再启新程，FLAURA2研究PFS数据重磅公布，或将改写一线治疗格局

FLAURA2研究是全球首个三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期随机临床试验，该研究计划纳入557例患者，按照1:1的比例随机分配，分别接受奥希替尼+含铂双药化疗或奥希替尼单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点为PFS，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）等（图2）。

图2. FLAURA2研究设计

王启鸣教授介绍，本次WCLC大会上公布的FLAURA2研究数据截止日期为2023年4月3日。数据显示，联合治疗组和单药治疗组基线特征均衡，其中L858R突变患者均占38%，基线脑转移患者占比分别为42%和40%（图3）。

图3. 患者基线特征

疗效数据显示，无论是经研究者评估还是经盲态独立中心评估（BICR），相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗一线治疗PFS均表现出具有统计学意义和临床意义的改善。其中，联合治疗组经BICR评估的中位PFS达29.4个月，较单药治疗组延长约9个月（29.4个月 vs 19.9个月，HR 0.62，P=0.0002），向全球展示了这一联合方案一线治疗的强效实力（图4）。

图4. BICR评估的PFS

各亚组也显示出一致性PFS获益。尤其是在基因突变亚组中，Ex19del患者在两组中的中位PFS分别为27.9个月 vs 19.4个月（HR 0.60），L858R患者在两组中的中位PFS分别为24.7个月 vs 13.9个月（HR 0.63），L858R患者的疗效获益进一步得到提升，接近于19del亚组。奥希替尼联合化疗在脑转移患者中同样表现出疗效优势，相较于奥希替尼单药可进一步提升脑转移患者的PFS获益约11个月，两组的中位PFS分别为24.9个月 vs 13.8个月，降低疾病进展或死亡风险53%（HR 0.47）（图5）。此外，在亚裔中国人群中，PFS获益趋势明显，降低疾病进展或死亡风险达51%（HR=0.49）。

图5.基因突变亚组和脑转移亚组中INV评估的PFS

安全性方面，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的中位治疗时间分别为22.3个月和19.3个月。奥希替尼联合化疗的安全性谱与既往报告的安全导入期一致，未发现新的安全信号。奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为97% vs 88%，最常见的AE主要包括贫血、腹泻、恶心等，大多数为轻/中度。因AE导致停药的患者比例分别为48% vs 6%。

王启鸣教授认为，FLAURA2研究结果表明奥希替尼联合化疗应用于一线治疗能为EGFR突变晚期阳性NSCLC患者带来更多PFS获益，验证了EGFR-TKI联合化疗的可行性，提示联合治疗是进一步提高EGFR-TKI一线治疗疗效、延缓耐药进程的重要策略，同时也为后续一线EGFR-TKIs联合治疗策略的探索增添了信心。FLAURA2研究的成功将再掀EGFR突变NSCLC一线治疗风云，代表着EGFR突变晚期NSCLC患者有望迎来更优的一线治疗方案，或将改写当前一线用药格局。

征途无界，期待FLAURA2研究进一步分析结果出炉

王启鸣教授表示，FLAURA2研究主要终点结果的首次公布为我们展示了奥希替尼联合化疗在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中的不凡疗效，也让我们更加期待未来在长期随访下，更多数据的披露，包括对基线伴脑转移患者的进一步疗效分析。

此外，相比于西方国家，中国NSCLC患者EGFR突变比例更高。奥希替尼作为三代EGFR-TKI的代表药物，在中国也积累了丰富的循证医学证据和临床实践经验，并在随机对照研究（RCT）和真实世界研究（RWS）中均证实了中国患者的临床获益。FLAURA2研究中纳入了部分亚裔中国患者，PFS获益趋势明显，我们也期待后续进一步研究数据的出炉，为中国EGFR突变晚期NSCLC患者治疗决策提供重要参考。

王启鸣教授指出，FLAURA2研究还有更多值得进一步探索的方向，包括探索有效的Biomarker（如ctDNA）以筛选出奥希替尼联合化疗的最佳获益人群，以及针对耐药机制的深入研究。

病不愈，行不止，随着FLAURA2研究数据的更多分析，临床实践数据的进一步积累，相信在不久的将来，必将为EGFR突变NSCLC患者树立一座新的里程碑，惠及更多患者。

参考文献：

1. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

2. Yang Z, Tam KY. Combination strategies using EGFR-TKI in NSCLC therapy: Learning from the gap between pre-clinical results and clinical outcomes. Int J Biol Sci. 2018;14(2):204-216.

3. Rebuzzi SE, Alfieri R, Monica SL, et al. Combination of EGFR-TKIs and chemotherapy in advanced EGFR mutated NSCLC: Review of the literature and future perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2020;146:102820.

4. Tanaka K, Asahina H, Kishimoto J, et al. Osimertinib versus osimertinib plus chemotherapy for non-small cell lung cancer with EGFR (T790M)-associated resistance to initial EGFR inhibitor treatment: An open-label, randomised phase 2 clinical trial. Eur J Cancer. 2021 May;149:14-22.

5. Saito R, Sugawara S, Ko R, et al. Phase 2 study of osimertinib in combination with platinum and pemetrexed in patients with previously untreated EGFR-mutated advanced non-squamous non-small cell lung cancer: The OPAL Study. Eur J Cancer. 2023 May;185:83-93.

6. Pasi A. Jänne, David Planchard, et al. Osimertinib With / Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2).2023 WCLC.