医脉通整理了近年来丙型肝炎药物治疗的最新进展，将分几期陆续为大家奉上。昨天发布的《从AASLD 2014看丙型肝炎治疗进展(一)》主要介绍了抗HCV新方案--Ledipasvir/ 索非布韦（有或无利巴韦林）的研究结果，接下来重点介绍其他几种直接抗病毒药物的研究进展。

索非布韦/GS-5816

一些报道介绍了新组合——SOF联合GS-5816（一种研究性HCV NS5A蛋白抑制剂，对所有HCV基因型包括基因3型患者有皮摩尔抗病毒活性）——的安全性和有效性。这是一个重要的进步，因为难治性基因3型感染的选择是有限的；目前唯一可用的全口服疗法需要24周的治疗，含有利巴韦林。

Tran和同事^[9]报道了2期研究的最终结果，该研究评估了基因型1-6感染、无肝硬化初治患者应用SOF/GS-5816有或无利巴韦林的情况。SOF/GS-5816 (100 mg)治疗8周或12周的耐受性良好，停药和不良事件的发生率低，SVR12率高。这项研究表明，SOF联合GS-5816、无RBV的联合用药是适当的治疗方案，应在3期研究进一步评估研究。

Pianko和他的同事^[10]报道，应用SOF(400 mg) 联合 GS-5816 (100 mg) 不联合RBV连续治疗基因1或3型感染伴或不伴肝硬化经治患者12周达到较高的SVR12率。 SOF和GS-5816的耐受性良好，停药和不良事件的发生率较低。

Gane和他的同事^[11]评估了SOF/ GS-5816方案较短期用药（8周）治疗基因型3患者是否有效。在104例初治、无肝硬化患者中，SOF/GS-5816（Gane）治疗8周，有或无利巴韦林，产生较高的SVR12率（88％-100％）。治疗的耐受性良好，没有与SOF或GS-5816相关的明确安全问题。

SOF和GS-5816联合方案治疗12周对初治和经治基因型1-6的无肝硬化患者有较高的疗效。

MK-5172 (Grazoprevir) 和 MK-8742 (Elbasvir)

Lawitz及其同事^[12]评估了MK-5172联合MK-8742、伴或不伴RBV治疗基因1型感染和基线反应差特征（肝硬化或既往对peg-IFN/RBV无反应）患者的有效性、安全性和有效性。该激进方案在治疗仅4周时取得了很高的疗效比。很大一部分患者既不需要应用RBV，也不需要把治疗时间从12周延长至18周就能达到SVR12。

Sulkowski和他的同事^[13]还评估了每日一次MK-5172和MK-8742联合RBV治疗初治、无肝硬化、基因1型HCV单一感染和HIV/ HCV共感染患者的疗效、安全性和反应持久性。单一感染和共感染患者治疗12周有或无利巴韦林的SVR12率分别为95％和93％。

ABT-450/r, Ombitasvir 和 Dasabuvir

基因型1a和1b

按利托那韦剂量给予ABT-450、按DAS剂量给予OMB的无干扰素、全口服、3种直接作用抗病毒药物（3D）共配制的治疗方案，在HCV基因1型感染的患者中达到了较高的SVR率。研究提出进一步研究本方案安全性和有效性的特征。

Everson和他的同事^[14]报道了对4项评估3D方案有或无RBV治疗初治和peg-IFN/RBV经治基因型1a、有或无肝硬化患者SVR12率的3期临床试验的汇总数据。初治、无干扰素患者接受3D/ RBV 的SVR12率（96％）高于只接受3D方案患者的SVR12率（90％）。观察到肝硬化患者治疗12周和24周均达到了较高的SV12率。但是，基因型1a感染的肝硬化和既往无应答患者，观察到治疗时间越长，SVR12率越高。在接受3D/ RBV的患者中，治疗时病毒学失败率和治疗12周后复发率较低，严重不良反应事件和因不良事件导致的停药发生率<3％。既往难治性无应答和/或肝硬化患者亚群中，3D/ RBV疗法达到了较高的SVR12率。基因型1a感染、既往无应答的肝硬化患者可能受益于更长的治疗持续时间。

晚期肝病

含干扰素方案治疗HCV感染患者的疗效受晚期肝病的影响，临床上的低蛋白血症或血小板减少症证实了这一点。

Fried和他的同事^[15]检验了全口服3D方案联合利巴韦林（3D/ RBV）治疗初治和经治HCV基因型1感染和代偿性肝硬化患者的疗效和安全性。治疗12周组和24周组的总体SVR12率分别为92％和96％。SVR12率没有显着的性别、年龄、身体质量指数或HCV RNA水平差异。血小板计数<100×10⁹/ L患者的SVR12率为89％-97％，血清白蛋白水平<35g/L患者的SVR12率为84%-89%，表明3D/RBV方案的疗效有较宽的亚组范围，包括肝脏合成功能受损和/或门脉高压证据的患者。

Daclatasvir

联合索非布韦治疗基因3型感染患者

在152例慢性HCV基因3型感染的患者中，对DCV和SOF全口服、每日一次方案治疗12周的疗效和安全性进行了评估。^[16]初治和经治患者的总体SVR12率分别为91％和86％。存在肝硬化有显著的负面影响，只有63％的患者达到SVR。该联合方案是安全的，耐受性良好。

联合Asunaprevir 和 BMS-791325治疗肝硬化患者

在一项3期、国际临床试验中，该方案伴或不伴RBV被用来治疗初治和经治HCV基因1型感染、代偿性肝硬化患者。^[17]患者被随机分为接受固定剂量DCV (30 mg)、 ASV (200 mg)和 BMS-791325 (75 mg)联合治疗方案组，伴盲性利巴韦林或安慰剂，每日两次，共12周。该全口服治疗在肝硬化患者中达到了较高的SVR12率（87％-98％）；观察到6％的患者出现病毒学失败。

评估真实世界结果

SMV和SOF在1年前被美国食品和药物管理局（FDA）批准。考虑到在临床试验中报道的基于SMV或SOF方案的成功，Jensen和同事^[18]旨在评估真实世界结果。他们采用从HCV TARGET联盟获得的数据确定患者的喜好，HCV TARGET联盟代表了广泛的学术性和社区性临床操作。

自2014年1月，共1107名患者开始抗病毒治疗。在基因1型患者中，60％的患者使用标示外SOF/ SMV，有或无RBV，28％的患者使用SOF/ Peg-IFN/RBV，11％的患者单一使用SOF/ RBV。超过95％的基因型2或3患者采用SOF/ RBV方案。SOF/ SMV有或无RBV方案也是肝硬化患者（50％）和肝移植后患者（54％）最常用的方案。观察到的SVR率，SOF/Peg-IFN/RBV为85％，SOF/ RBV为90％。68％的患者使用标示外联合用药（53％为SOF/ SMV，其SVR为89％；15％为SOF/ SMV/ RBV，其SVR为89％）。不良事件主要与peg-IFN/RBV有关。

研究者得出结论，当这些方案实际应用时，“治愈率”类似于2期和3期研究观察到的结果。标示外使用口服SOF与SMV的高治愈率（在当时）在肝硬化患者、肝移植后患者和老年患者中尤为明显。

参考文献

9. Tran TT, Morgan TR, Thuluvath PJ, et al. Safety and efficacy of treatment with sofosbuvir+GS-5816±RBV for 8 or 12 weeks in treatment naïve patients with genotype 1-6 HCV infection. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 80.

10. Pianko S, Flamm SL, Shiffman ML, et al. High efficacy of treatment with sofosbuvir+GS-5816 ±RBV for 12 weeks in treatment experienced patients with genotype 1 or 3 HCV infection. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 197.

11. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. Once daily sofosbuvir with GS-5816 for 8 weeks with or without RBV in patients with HCV genotype 3 without cirrhosis result in high rates of SVR12: The ELECTRON2 study. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 79.

12. Lawitz E, Ganes EJ, Pearlman B, et al. Efficacy and safety of MK-5172 and MK-8742 ± RBV in hepatitis C genotype 1 infected patients with cirrhosis or previous null response: Final results of the C-WORTHY Study (Parts A and B). Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 196.

13. Sulkowski MS, Hezode C, Gerstoff J, et al. Efficacy and safety of MK-5172 + MK-8742 ± RBV in HCV mono-infected and HIV/HCV co-infected treatment-naïve, non-cirrhotic patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: The C-WORTHY study (Final results, Parts A and B). Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 236.

14. Everson GT, Dusheiko G, Coakley E, et al. Integrated efficacy analysis of four phase 3 studies in HCV genotype 1a-infected patients treated with ABT-450/r/ombitasvir and dasabuvir with or without RBV. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 83.

15. Fried M, Forns X, Reau N, et al. TURQUOISE-II: Regimens of ABT-450/r/ombitasvir and dasabuvir with RBV achieve high SVR12 rates in HCV genotype 1-infected patients with cirrhosis, regardless of baseline characteristics. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 81.

16. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. All-oral 12-week combination treatment with daclatasvir (DCV) and sofosbuvir (SOF) in patients infected with HCV genotype (GT) 3: ALLY-3 phase 3 study. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract LB-3.

17. Muir A, Poordad F, Lalezari JP, et al. All-oral fixed-dose combination therapy with daclatasvir/asunaprevir/BMS-791325, RBV, for patients with-chronic HCV genotype 1 infection and compensated cirrhosis: UNITY-2 Phase 3 SVR12 results. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract LB-2.

18. Jensen DM, O'Leary JG, Pockros PJ, et al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens for hepatitis C: real-world experience in a diverse, longitudinal observational cohort. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 45.

未完待续。。。。。。

编译自：A Future Without Hepatitis C?Medscape,Dec 16,2014.