恶性黑色素瘤恶性程度高，预后差，是目前最棘手的肿瘤之一。但随着免疫治疗的兴起，特别是免疫检查点抑制剂的应用，使得晚期黑色素瘤患者的生存期显著延长。近日，由北京大学肿瘤医院郭军教授与斯璐教授团队开展的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与替莫唑胺一线治疗晚期肢端黑色素瘤临床试验（CAP-03研究）全文发表于《JAMA Oncology》(IF：33.006)[1]，结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与替莫唑胺的“三药”联合方案为晚期肢端黑色素瘤患者一线治疗带来新的治疗选择。

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研究背景

肢端黑色素瘤是亚洲黑色素瘤的主要发病亚型，常见于足底、手掌和和甲下等没有毛囊的部位，约占黑色素瘤病例的40%。与皮肤黑色素瘤相比，肢端黑色素瘤更具侵袭性，具有低肿瘤突变负荷的独特遗传特征。肢端黑色素瘤对现有的黑色素瘤免疫疗法反应不佳，并且肢端黑色素瘤BRAF突变发生率很低，因此，靶向治疗在肢端黑色素瘤的治疗效果也不理想，目前仍缺乏标准的治疗方案。

抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂 (ICIs) 联合可诱导肿瘤血管正常化、缓解缺氧、重塑肿瘤免疫微环境并促进抗肿瘤免疫反应。这一联合方案已在晚期肾细胞癌、肝细胞癌和子宫内膜癌等多个瘤种中获批。在黑色素瘤领域，既往北京大学肿瘤医院开展的一项2 期研究显示，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼[选择性靶向血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂]治疗晚期肢端黑色素瘤患者客观缓解率（ORR）达到24%，中位无进展生存期（PFS）达到7.4个月。

为进一步提高疗效，斯璐教授团队开展了这项研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和替莫唑胺作为晚期肢端黑色素瘤患者一线治疗的疗效和安全性。替莫唑胺是一种经典的细胞毒性药物，可以通过消耗调节性T细胞，增强细胞毒性T淋巴细胞（CD8+T细胞）对肿瘤相关抗原的反应，促进T细胞浸润到黑色素瘤增强免疫治疗的效果。

研究方法

CAP-03研究是一项单臂、单中心、2期非随机临床试验，研究纳入了未接受过治疗、不可切除的III期或IV期肢端黑色素瘤患者；患者接受静脉注射卡瑞利珠单抗200mg，每2周1次，口服阿帕替尼250mg，每天1次，每4周的前1-5天静脉注射替莫唑胺200mg/m2。治疗直至疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意或完成2年治疗。研究主要终点是研究者评估的ORR。

研究结果

结果：2020 年 6 月 4 日至 2021 年 8 月 24 日期间，研究共纳入50例患者，中位随访时间为13.4个月。

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图1 患者基线特征

结果显示，ORR为64.0%，中位至缓解时间（TTR）和缓解持续时间（DOR）分别为2.7个月和17.5个月。疾病控制率（DCR）为88.0%。估计中位PFS为18.4个月。中位总生存期（OS）未达到。安全性可接受。

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图2 PFS和OS

研究结论

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和替莫唑胺可能是晚期肢端黑色素瘤患者的潜在一线治疗选择。需进一步在随机临床试验中验证疗效。

CAP-03研究凭借其创新性和令人惊喜的疗效，成功入选2022 ASCO口头报告环节并于今年在顶级学术期刊《JAMA Oncology》全文发表，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和替莫唑胺的三联方案也成功纳入2023版《CSCO黑色素瘤诊疗指南》，获一线治疗晚期肢端恶性黑色素瘤Ⅱ级推荐。郭军教授曾在接受医脉通采访时表示，既往针对肢端黑色素瘤的所有研究的有效率都没有超过20%，即使加入CTLA-4抑制剂，有效率最高能达到30%，而CAP-03研究的ORR达到了惊人的64.0%。此外既往PD-1单抗的PFS为3个月左右，化疗方案的PFS仅1.5个月，而该三联方案的PFS达到了18.4个月，着实令人惊艳，这也是该研究能入选ASCO口头报告的原因所在。希望通过我们中国人做出的贡献，能够改写肢端黑色素瘤的国际指南。