获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关淋巴瘤患者的治疗面临重大挑战，主要是因为肿瘤细胞具有固有耐药性、患者对化疗的耐受性差、机会性感染率高以及与高效抗逆转录病毒疗法（HAART）伴随的潜在药物相互作用。

有研究表明，EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素）输注方案可改善AIDS相关淋巴瘤患者的总生存期（OS），因此该方案成为人类免疫缺陷病毒（HIV）相关弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的优选治疗方案。EPOCH方案联合利妥昔单抗（EPOCH-R）可进一步改善患者的临床结局。目前探索浆母细胞淋巴瘤（PBL）治疗的研究非常有限，除了使用利妥昔单抗外，其治疗方法与DLBCL相似。由于EPOCH方案需要中心静脉置管、应用生长因子以及具有需要住院治疗的毒性，因此限制了该方案在资源匮乏地区的使用。

基于此，Manju Sengar教授等人开发了一种新型治疗方案：CVEP（环磷酰胺、长春碱、依托泊苷和泼尼松龙）方案，一项初步研究结果显示，CVEP方案在PBL患者中疗效良好，中位随访19个月时，完全缓解（CR）率为88%，OS率为87.7%。在此基础上，Manju Sengar教授团队设计了一项II期临床研究，以评估CVEP方案在AIDS相关DLBCL和PBL患者中的疗效。

01 研究方法

纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）经组织学新诊断的AIDS相关淋巴瘤（DLBCL或PBL）；（3）ECOG体能状态评分＜4分；（4）CD4+T淋巴细胞计数≥0.05×10⁹/L；（5）中枢神经系统（CNS）无受累。

CVEP方案的具体用药及方法如表1所示，21天为1个周期，患者最多接受6个周期的治疗。如果出现发热性中性粒细胞减少或中性粒细胞计数恢复延迟（如果在下一个计划周期的第1天计数未恢复），则给予患者粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。对于大肿块（≥7cm）或结外病变或存在单部位残留病变的患者，给予受累野放射治疗（IFRT）（剂量45Gy，25次，＞5周）。

该项单臂II期临床研究的主要终点为CR率，次要终点为3/4级毒性事件发生率、需要住院治疗的毒性事件发生率、2年无病生存（DFS）率以及中位依托泊苷血药浓度-时间＞0.3mg/L。在第一阶段，研究将纳入19例患者，如果有≤6例患者应答则终止研究，否则将继续纳入20例患者，共计39例患者。考虑到失访和撤回知情同意，另外增加了3例患者。该研究共纳入42例患者。研究的具体流程如图1所示。

表1

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图1

02 研究结果

1.患者临床特征

2011年5月-2017年2月，该研究共纳入42例患者，其中DLBCL患者26例，PBL患者16例。患者的基线特征如表2所示。患者的中位诊断年龄为43岁（范围，36-51岁）。诊断HIV感染和淋巴瘤之间的中位时间为2个月（范围，0–219个月），71.4%的患者诊断为非霍奇金淋巴瘤（NHL）。共有18例（42%）患者的基线CD4+T淋巴细胞计数＜0.2×10⁹/L。免疫组织化学结果显示，22/31例患者伴c-Myc基因表达。10/26例患者EBER-ISH阳性。21例DLBCL患者中，11例患者为非生发中心B细胞样（non-GCB）型，8例患者为GCB型，2例患者不可分类。33.3%的患者表现为多个结外器官受累，胃肠道和骨骼受累最常见。分别有76%和66.7%的患者伴巨大肿块和乳酸脱氢酶升高。

表2

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2.疗效分析

第一阶段19例患者中有16例患者可评估疗效，其中11例患者达到CR。第二阶段有23例患者入组。整个队列共有29例患者达到CR，意向性治疗患者的CR率为69%（29/42），可评估患者的CR率为80.5%（29/36）。第4周期治疗结束后，35例患者通过PET-CT评估疗效。2例患者死于治疗相关毒性，5例患者因社会原因停止治疗。第4周期治疗后意向性治疗患者的CR率为66.7%（28/42），可评估患者的CR率为77.8%（28/36）。DLBCL和PBL患者中达到CR的患者比例相似（意向性治疗患者中分别为69.2%和67.5%）。共有15例患者出现病情进展/复发，其中6例患者接受了二线治疗（RCEOP 1例；R-EPOCH 3例；EPOCH 1例；R-MINE 1例），4例患者达到CR。在病情进展/复发后，8例未接受挽救性治疗的患者死亡，1例患者失访。

3.生存分析

整个队列共有17例患者死亡，其中11例与疾病有关，4例与AIDS有关，2例与治疗有关。中位随访时间为69个月（范围，2-109个月），患者的3年和5年DFS率分别为69.6%（95%CI，52.0%-87.2%）和65.3%（95%CI，46.8%-83.7%）。根据意向性治疗分析，患者的3年和5年OS率均为57.0%（95%CI，41.5%-72.5%），3年和5年无进展生存（PFS）率分别为49.4%（95%CI，33.6%-65.2%）和46.3%（95%CI，30.3%-62.2%）（图2）。组织学、年龄调整国际预后指数（aaIPI）评分和CD4+T淋巴细胞计数＜0.1×10⁹/L对患者的生存无影响。单变量分析结果显示，达到CR与更长的PFS和OS相关。在第4周期完成时的界标分析中，CR的影响得以维持。

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图2

4.安全性分析

所有患者共接受217个周期的治疗，治疗期间发生的不良事件如表3所示。2例患者死于治疗相关毒性（肺炎和脓毒症）。18.4%的患者因治疗相关并发症需要住院治疗，中位住院治疗时间为5天（范围，2-28天）。共65个周期（30%）的患者需要G-CSF支持，中位时间为3(1-13)天。大部分3/4级不良事件发生在第1周期（28例），之后的周期中患者耐受性良好。

表3

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03 研究结论

该项单臂II期临床研究表明，CVEP方案在AIDS相关DLBCL和PBL患者中具有较好的疗效以及可接受的安全性。

参考文献：

Sengar M, Jain H, Shet T, et al. Phase II trial of a novel chemotherapy regimen CVEP (cyclophosphamide, vinblastine, etoposide and prednisolone) for acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-associated lymphomas. Br J Haematol. 2023 Feb. doi: 10.1111/bjh.18532.