结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种侵袭性和异质性的恶性肿瘤，好发于亚洲和拉丁美洲人群。ENKTL发病的确切机制尚未明确，但EB病毒（EBV）感染起着关键作用。基于培门冬酶/L-天冬酰胺酶的治疗方案目前是ENKTL患者的一线选择。但复发/难治性ENKTL患者的预后仍较差，需要探索更有效的治疗方法。大多数ENKTL累及鼻腔和鼻窦（鼻型），少数以累及其他结外部位为主，如皮肤、肠、睾丸等，而不累及鼻腔和鼻窦（非鼻型）。既往研究证明，与鼻型ENKTL相比，非鼻型患者的生存较差，且伴有更多的不良临床特征。但鼻型和非鼻型患者间的临床病理学特征和免疫组化特征的差异研究较少。基于此，徐州医科大学附属医院桑威教授团队回顾性分析了淮海淋巴瘤工作组初诊的ENKTL患者，评估了鼻型和非鼻型患者的临床特征及预后等方面的差异。

研究方法

2009年-2021年，淮海淋巴瘤工作组（HHLWG）的11个医疗中心共有1007例ENKTL患者（年龄12-86岁）入组。ENKTL的诊断基于WHO分类标准。参与HHLWG的各医疗中心的临床医生对PET/CT和病理学结果进行了审核，评估了病理结果，明确了疾病分期，并排除了隐匿性肿瘤患者。研究者收集了以下数据：年龄、性别、ECOG体能状态评分、是否存在B症状、骨髓（BM）是否受累、Ki67指数、EBV-DNA载量以及CD56表达等数据。所有患者均依据Ann Arbor分期系统以及中国南方肿瘤临床研究协会（Chinese Southwest Oncology Group, CSWOG）和亚洲淋巴瘤协作组（Asian Lymphoma Study Group, ALSG）分期系统（CA分期系统）。随访截止于2022年10月。总生存期（OS）定义为从确诊至死亡或最后一次随访的时间。

研究结果

患者基线特征

本研究纳入了1007例ENKTL患者，68.5%为男性，平均年龄为46.1±14.9岁（12.0-86.0），鼻型869例，非鼻型138例。鼻型与非鼻型的组间差异主要为BM受累、ECOG体能状态评分、CD56表达情况、Ann Arbor分期、CA分期、KPI预后指数和IPI预后指数等。非鼻型患者具有更多的不良临床特征，如高ECOG体能状态评分、疾病晚期、BM受累比例高等。鼻型和非鼻型患者的基线特征见表1。

表1.鼻型和非鼻型患者的临床特征

鼻型和非鼻型患者的生存结局差异

鼻型和非鼻型患者的5年OS率分别为65.6%和45.0%。鼻型患者的中位随访时间为61.6（95%CI：58.1–65.0）个月，非鼻型患者的中位随访时间为53.6（95%CI：47.4–59.8）个月。在ECOG体能状态评分≥2、Ann Arbor分期为晚期、CA分期为晚期、KPI预后指数为中高危/高危、IPI预后指数为中高危/高危以及PINK预后指数为高危的亚组中，与非鼻型患者相比，鼻型患者的OS显著更好，具体结果见图1。在鼻型患者中，高ECOG体能状态评分，Ann Arbor分期为晚期的患者OS较差（p<0.001，p=0.001）。此外，CA分期为晚期的非鼻型患者的OS也较差（p<0.001）。

图1.鼻型和非鼻型患者依据ECOG体能状态评分（A）、Ann Arbor分期（B）、CA分期（C）、KPI预后指数（D）、IPI预后指数（E）和PINK预后指数（F）分组的OS结果

在高EBV-DNA载量、CD56、高ki67指数亚组中，与非鼻型患者相比，鼻型患者的OS显著更好。在晚期鼻型患者中，CD56阳性组的OS显著优于CD56阴性组（Ann Arbor分期晚期，p=0.044；CA分期晚期，p=0.029）。在非鼻型患者中，CA分期为早期和ECOG体能状态评分低的CD56阳性患者的OS显著较好（CA分期早期，p=0.001；ECOG体能状态评分较低，p<0.001）。

治疗方案与生存的关系

对于初始治疗方案，75.4%的患者接受了基于培门冬酶/L-天冬酰胺酶的化疗方案，其中32.1%接受了基于蒽环类药物联合L-天冬酰胺酶的方案，22.2%接受了吉西他滨联合L-天冬酰胺酶的方案，约3.7%接受了SMILE方案（地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+左旋天冬酰胺酶+依托泊苷）。在鼻型组中，106例患者接受DDGP方案（地塞米松+顺铂+吉西他滨+培门冬酶），76例患者接受P-GEMOX方案（培门冬酶+吉西他滨+奥沙利铂）。在非鼻型患者中，10.5%接受了DDGP方案，2.8%接受了SMILE方案。

在鼻型组中，接受P-GEMOX方案患者的生存率显著优于接受SMILE方案的患者（p<0.001）；与基于蒽环类药物和L-天冬酰胺酶的化疗方案相比，DDGP化疗可显著改善OS并提高耐受性（p=0.002）。在非鼻型患者中，各治疗组的OS没有显著差异。具体生存结果见图2。在接受基于培门冬酶/L-天冬酰胺酶方案治疗的患者中，与非鼻型患者相比，鼻型患者的OS更优；在未接受基于培门冬酶/L-天冬酰胺酶方案的患者中，鼻型和非鼻型患者的OS没有显著差异。校正了年龄、疾病分期、ECOG体能状态评分、乳酸脱氢酶水平、B症状和BM受累等协变量后，分析结果表明非鼻型与ENKTL的不良预后显著相关（HR=1.392，95%CI:1.034–1.873，p=0.029）。

图2.鼻型（A）和非鼻型（B）患者的各治疗组的OS结果

研究结论

该多中心长期回顾性研究表明，鼻型和非鼻型ENKTL患者的临床病理特征和生存率存在差异。鼻型患者OS优于非鼻型患者，尤其是在天冬酰胺酶时代。对于非鼻型的晚期患者，需要更多新的、有前景的治疗方案。