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前言

随着众多免疫治疗药物的研发和获批上市，免疫治疗已在肿瘤治疗领域大放异彩。值得关注的是，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域，免疫治疗占据着重要篇章。近期，Cancer（2023 IF=6.2）发表了一项探讨患有糖尿病的NSCLC应用PD-1抑制剂治疗疗效的研究，为患者达到更好的免疫治疗疗效指引方向。医脉通小编整理如下，以飨读者。

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICI）是无驱动基因突变转移性NSCLC患者的标准一线治疗选择。但仍有很多患者无法从免疫治疗中获益，或仅有短期获益，中位无进展生存期（PFS）不超过一年。目前，临床上对于免疫治疗疗效的影响因素探索不断。有研究提示，糖尿病可能会影响在后线治疗中使用多个ICI单药治疗的NSCLC患者的预后。但糖尿病对帕博利珠单抗单药或联合化疗一线治疗NSCL的疗效影响尚不清楚。

研究方法

本研究回顾性分析了2017年1月至2020年12月入组的203例患者。入组标准包括新诊断的非或未知EGFR突变的转移性NSCLC患者，并经帕博利珠单抗（单药治疗或联合化疗）一线治疗。研究者收集了患者的医院电子病历信息，包括年龄、性别、治疗前合并症、体重指数（BMI）、吸烟史和东方肿瘤协作组（ECOG）表现状况等。PFS定义为患者从帕博利珠单抗治疗的第一天到疾病进展或死亡的时间，总生存期（OS）定义为患者从帕博利珠单抗治疗的第一天到死亡的时间。治疗时间（ToT）定义为第一次和最后一次治疗之间的时间。至少经6个月随访后可评估患者预后（截止日期：2021年6月30日），并应用Kaplan-Meier分析结果。

研究结果

203例符合条件纳入分析的患者中，128例（63%）为男性，152例（75%）为腺癌，105例（52%）接受帕博利珠单抗单药治疗，51例（25%）为糖尿病。在51例糖尿病患者中，大多数（42例患者，82%）接受了口服降糖药治疗。糖尿病患者的平均年龄明显高于非糖尿病患者（73岁vs 67岁，p＜0.001），BMI明显更高（26.7 vs 23.6，p＞0.001），高血压（61% vs 43%，p＝0.032）和慢性肾脏病（CKD）（18% vs 7%，p＝0.032）更常见。两组在缺血性心脏病（IHD）的患病率、过去或现在吸烟情况或ECOG表现状况方面无显著性差异。此外，研究发现，肿瘤组织学的分布差异显著（p=0.042），与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的鳞状细胞癌（24% vs 16%）和NSCLC分型不明确（NOS）（14% vs 5%）发生率较高，而非糖尿病患者的腺癌发生率较高（79% vs 63%）。PD‐L1高于50%的肿瘤发生率在两组之间无显著性差异（表1）。

表1 患者特征

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中位随访26.9个月，糖尿病患者的中位PFS（5.9 vs 7.1个月，p=0.004）和OS（12 vs 21个月，p=0.006）显著缩短（图1），而糖尿病患者（24/51例，47%）的缓解率并未显著低于非糖尿病患者（84/152例，55%）（p=0.3）。

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图1 所有患者的PFS和OS

此外，与非糖尿病患者相比，帕博利珠单抗单药（6.5 vs. 8.5个月，p =0.009）比联合化疗（5.9 vs 6.7个月, p =0.14）治疗糖尿病患者的PFS缩短更为明显（图2）；帕博利珠单抗单药 (12 vs 27个月, p =0.03）比联合化疗(14.3 vs 19.4个月，p =0.06）治疗糖尿病患者的OS缩短更为明显（图3）。

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图2 帕博利珠单抗单药（P）和联合化疗（PC）治疗糖尿病患者（DM）的PFS

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图3 帕博利珠单抗单药（P）和联合化疗（PC）治疗糖尿病患者（DM）的OS

为排除糖尿病患者与非糖尿病患者相比PFS和OS中位数较短是由混杂变量引起的可能性，经过多变量分析发现，组织学（p=0.004）、肿瘤治疗（p=0.04）、ECOG表现状态（p=0.003）和DM（p=0.014）对PFS有显著影响，患有糖尿病使患者的PFS显著降低（风险比[HR]=1.67，95%CI，1.11-2.5），即在糖尿病患者中，疾病进展的风险比非糖尿病患者高67%。其他因素包括年龄（p=0.18）、性别（p=0.65）、BMI（p=0.55）、吸烟史（p=0.3）、CKD（p=0.80）、IHD（p=0.83）和高血压（HTN）（p=0.59）对PFS无显著影响（表2左）。同样，OS受到组织学（p＜0.001）、IHD（p=0.046）、ECOG表现状态（p＜.001）和DM（p＝.02）的显著影响，患有糖尿病使患者的OS显著降低（HR=1.73，95%CI，1.09–2.76），即在糖尿病患者中，死亡风险比非糖尿病患者高73%。其他因素包括年龄（p=0.39）、性别（p=0.21）、BMI（p=0.42）、吸烟史（p=0.43）、肿瘤治疗（p=0.23）、CKD（p=0.61）和HTN（p=0.87）对OS无显著影响（表2右）。

表2 单用帕博利珠单抗或联合化疗的NSCLC患者PFS（左）和OS（右）的多因素分析

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研究结论

该回顾性研究提示，免疫治疗在患有糖尿病的转移性NSCLC患者疗效不佳。但该研究队列中仅约1/4患者患有糖尿病，研究需更大样本和进一步分析。