针对B细胞成熟抗原（BCMA）的免疫疗法在复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中显示出显著的疗效，FDA已批准了BCMA/CD3双特异性抗体teclistamab（TEC）。然而，迄今尚未对免疫疗法在高危冒烟性骨髓瘤（HR-SMM）中的应用进行研究。研究者假设，与RRMM相比，双特异性抗体治疗HR-SMM具有更完整的免疫系统、更低的疾病负担，可能具有更高的疗效和更低的毒性，因此双特异性抗体治疗HR-SMM将有更大的获益。之前有研究表明来那度胺和地塞米松对HR-SMM有益，基于此，Immuno-PRISM试验正在研究针对来那度胺和地塞米松对照组的各种双特异性抗体。在2023年ASH年会上，研究者首次报道了TEC在HR-SMM中的研究结果。医脉通特邀首都医科大学附属北京朝阳医院杨光忠教授对此研究进行点评。

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研究方法

这是一项多臂、随机、2期研究，评估TEC与来那度胺和地塞米松在HR-SMM中的比较。纳入标准包括梅奥2018“20-2-20”模型中的HR-SMM患者。本研究建立了由6例接受TEC治疗的患者组成的初始安全性导入组。所有患者均接受2次TEC递增剂量皮下给药。在安全性导入期，患者接受的剂量低于TEC的2期推荐剂量（RP2D）。如果未观察到剂量限制性毒性（DLT），下一组接受TEC的RP2D。安全性导入期完成后，随机试验开始，以2∶1的比例将患者随机分配至TEC组（30例患者）和来那度胺和地塞米松对照组（15例患者）。治疗持续24个周期。所有符合条件的患者在4个周期治疗后接受干细胞采集。

主要目的是完全缓解率，次要目的包括PFS、ORR、MRD阴性率、安全性、TEC的药代动力学和安全性。

图1

研究结果

至数据截止日，共纳入19例患者，中位随访时间为6个月。患者的中位年龄59（范围：35-73）岁，基线特征详见表1。

表1

在安全性导入期队列中未观察到DLT，目前患者正在被纳入试验的随机部分。在TEC队列（12例患者）中，≥3级血液学毒性包括中性粒细胞减少症（4例，消退）和血小板减少症（1例，消退）。≥3级非血液学毒性包括ALT升高（3例，消退）和胰腺炎（1例，消退）。

图2

75%的患者发生了CRS（除2例需要托珠单抗治疗的2级CRS患者外，所有1级CRS患者均缓解），没有≥3级CRS。没有患者发生ICANS，也没有观察到迟发性神经毒性。

9例患者发生了感染，详情如图3。

图3

在接受TEC治疗的12例患者中，ORR为100%，CR率为83%，VGPR率为17%。MRD阴性（10^-6）率为100%，其中2例为VGPR-MRD阴性，在可评估的患者中观察到MRD阴性的平均时间为4.25个周期。所有患者均未出现治疗进展。所有符合条件的患者均成功采集干细胞，平均干细胞产量为8.94×10⁶ CD34+细胞/kg。

研究结论

目前为止，TEC在HR-SMM中显示出显著的活性，ORR为100%，可评估患者的MRD阴性率为100%。与RRMM相比，总体安全性显著改善，很少有3级感染发生。

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杨光忠教授

冒烟性骨髓瘤（SMM）是介于意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）和多发性骨髓瘤（MM）之间的一种无症状的浆细胞疾病，在确诊后的第1-5年期间，每年约10%的患者进展为MM。如何管理存在进展高风险的SMM患者（HR-SMM）一直是学术界不断探索的临床研究领域，从最初的美法仑联合醋酸泼尼松（MP方案）治疗、沙利度胺联合唑来膦酸治疗，到来那度胺单药或来那度胺联合地塞米松（Rd方案）治疗，以及正在进行的CD38单抗联合来那度胺、地塞米松治疗（NCT03937635与NCT04270409）等。2022年，BCMA/CD3双特异性抗体teclistamab（TEC）分别在欧盟与美国获批上市，用于治疗RRMM。在刚刚结束的2023年ASH年会上，来自Dana-Farber癌症研究所的学者们报道了应用TEC治疗HR-SMM的Immuno-PRISM试验，对照组采用来那度胺联合地塞米松治疗。

Immuno-PRISM试验的初步结果显示出了TEC治疗HR-SMM的良好安全性和临床疗效：无一例患者发生3级及其以上的CRS，无一例患者发生ICANS；12例接受TEC治疗的患者均取得VGPR以上的深度缓解与MRD阴性（10^-6）。此外，所有患者成功采集到足够的造血干细胞，这告诉我们两个信息：（1）TEC不影响干细胞采集，（2）自体造血干细胞移植的作用依然不容忽视。我们期待这项研究的最终结果。

如何治疗HR-SMM是众多指南中悬而未决的内容，入组新药临床研究、应用来那度胺治疗或动态观察，这对于无临床症状的HR-SMM患者而言，心理层面的负担是显而易见的，不容任何人忽视；我们亟需尽快寻找一个相对安全、有效的治疗策略治疗HR-SMM；随着免疫治疗的快速发展，不久的将来，我们有望通过固定周期的新药治疗，成功阻止HR-SMM进展为MM，甚至治愈SMM，浆细胞疾病治疗未来可期。

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杨光忠教授

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任医师，医学博士

首都医科大学血液病学系委员、办公室主任

亚洲骨髓瘤网络（AMN）委员

中国医药教育协会血液分会青年委员会副主任委员

中国人体健康科技促进会浆细胞疾病分会委员

中国中西医结合学会血液学分会青年委员

中国抗癌协会中枢神经系统淋巴瘤工作组委员

中国华氏巨球蛋白血症工作组成员

中国Castleman病协作组成员

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会常务委员

北京中西医结合学会血液学分会青年委员

北京癌症防治学会恶性血液病分会委员

北京癌症防治学会造血干细胞移植分会委员

European Journal of Hematology、Frontier Medicine等审稿专家

擅长多发性骨髓瘤等浆细胞疾病诊治

以第一作者发表论文20余篇，参编/译专著6部，参编临床指南2部

参与多项关于多发性骨髓瘤的课题研究和新药临床试验