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程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂能够激活免疫系统攻击肿瘤，现被用于癌症的治疗。然而，有报道称PD-1抑制剂类药物可能会引起严重的副作用，其中就包括诱发爆发性1型糖尿病。JDI杂志发表的一篇文章，描述了1例因使用PD-1抑制剂——Nivolumab诱导的1型糖尿病的特殊病例，小编对内容进行了整理和各位老师分享。

爆发性1型糖尿病

爆发性1型糖尿病是1型糖尿病的新亚型，以胰岛β细胞呈超急性、完全不可逆性破坏，血糖急骤升高，糖尿病酮症酸中毒进展迅速，可缺乏糖尿病相关自身抗体为特征，相比于其他人群，此病在东亚人群中发病率相对较高。由于起病急骤、代谢紊乱极其严重，并可合并肝、肾、心脏、肌肉等多脏器的功能损害，如未能及时诊断和治疗，常导致患者在短期内死亡。爆发性1型糖尿病预后较经典1型糖尿病差，如患者的胰岛功能更差、胰岛素使用量更高、低血糖发生率及出现糖尿病微血管并发症风险更高。

PD-1抑制剂

PD-1阻断疗法是近年来肿瘤免疫治疗领域的一大热点，与标准抗肿瘤治疗手段相比，其具有独特的作用机制——通过激活人体自身对肿瘤的免疫能力，识别和杀灭肿瘤。此外，与其他免疫疗法或标准疗法相比，PD-1阻断疗法的毒性显著较低，Nivolumab作为PD-1抑制剂中的一员可通过阻断阻止或抑制免疫反应的蛋白来抵抗肿瘤。

由Nivolumab诱发的爆发性1型糖尿病

这是一例患者在接受PD-1抑制剂——nivolumab治疗的第9天时发生爆发性1型糖尿病的病例。患者，男性，79岁，无糖尿病病史，在接受Nivolumab治疗非小细胞肺癌后的前7天，接受每天三次的血糖检测，血糖水平由106mg/dL（5.9mmol/L）波动升高至180mg/dL（10.1mmol/L）（图1），治疗第8天，晚餐前血糖水平上升至340mg/dL（19.0mmol/L），启用滑动胰岛素注射法进行治疗。第9天，午餐前血糖进一步升高至630mg/dL（35.3mmol/L）。体格检查及腹部超音检查均为阴性，糖化血红蛋白（HbA1c）水平正常（6.1%），胰酶水平升高（淀粉酶238IU/L，脂肪酶490IU/L），血液及尿液检查结果提示代谢性酸中毒。患者血清c肽水平（CPR）<0.03ng/mL，抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）呈阴性，确诊为暴发性1型糖尿病。此外，患者人类白细胞抗原分型显示DRB1*09:01-DQB1*03:03单倍型，基于临床特征和病毒阴性试验，患者之前未伴有急性病毒性感染，抗甲状腺球蛋白抗体阳性，甲状腺功能正常。

治疗处理包括禁食和补液（生理盐水、葡萄糖、钾）和静脉注射胰岛素，胰岛素在患者重新开始进食后改为每天多次注射（早餐前4单位的赖脯胰岛素，午餐前6单位赖脯胰岛素，晚餐前4单位赖脯胰岛素，睡前4单位的德谷胰岛素的治疗方案），患者血糖得到稳定，随后出院。出院后的1个月和1年，CPR水平＜0.03ng/ml，需要注意的是，在启用Nivolumab治疗的第8天清晨（糖尿病发病前），患者的空腹静脉采血显示血糖为81mg/dL（4.5mmol/L），CPR为1.56ng/ml，说明发病前体内伴有内源性胰岛素分泌。

图1 疾病发展进程与治疗方案

病例讨论

对以往在日本发生的类似病例的回顾显示，Nivolumab相关的1型糖尿病的平均发病时间约为155天。最近，Saito等人记录了经抗PD-1治疗后诱发的暴发性1型糖尿病患者CPR的一系列变化，表明这种治疗方案诱发的爆发性1型糖尿病患者的CPR在16天内逐步下降至0.01ng/mL以下，表明Nivolumab相关的1型糖尿病的病情发展似乎比典型的暴发性1型糖尿病慢（一般7天内）。不过，本病例中患者的CPR在一天内急骤下降，表明Nivolumab对1型糖尿病的诱导作用似乎存在个体差异，提示Nivolumab治疗开始后，需要对患者血糖进行密切监测。

与本病例相似，另有4例接受抗PD-1治疗的患者（3例使用Nivolumab，1例使用Onpembrolizumab）在首次注射后出现暴发性1型糖尿病，并且均在20天内发生，不过有趣的是，这4名患者的GADA均呈阳性（1760U/mL至＞50000U/mL）。既往文献提示，与GADA阴性患者相比，Nivolumab诱发的1型糖尿病在GADA阳性患者中的临床进展更快，提示GADA可能是有意义的预测因子。不过在本病例中，尽管患者GADA检测结果呈阴性，但仅一次Nivolumab注射后，1型糖尿病迅速发病，与以往报道的Nivolumab诱导的1型糖尿病有显著差异，并且患者在发病时和发病后至少1年时的GADA检测结果均为阴性，虽然其他与胰岛相关的自身抗体，如人胰岛细胞抗原2抗体(IA-2A)在发病时并未进行检测，但后来证实，IA-2A在1年后也呈阴性。

医脉通编译整理自：Masaaki Miyauchi, Masao Toyoda, Jie Zhang, et al. Nivolumab-induced fulminant type 1 diabetes with precipitous fall in C-peptide level.Journal of Diabetes Investigation. 2019.