‍‍‍‍作者：邹亚丽（河南省邓州市中心医院）‍‍

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临床上常见的能引起胃肠黏膜损伤的药物主要有三类，抗血小板药物、非甾体抗炎药及糖皮质激素，近年来质子泵抑制剂(PPIs)广泛用于药物相关性胃肠黏膜损伤的防治^[^1-3]，那么PPIs具体应该怎么用，你清楚吗？

抗血小板药物

抗血小板药物在临床治疗中的应用日益广泛，大量循证医学证据显示了其在冠心病、血栓栓塞性疾病一级和二级预防中的益处。

目前临床常用的抗血小板药物主要有四类：抑制血小板花生四烯酸代谢药物如阿司匹林、特异性抑制ADP活化血小板药物如噻氯匹定及氯吡格雷、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂如替罗非班及增加血小板内环核苷酸含量药物如双嘧达莫及西洛他唑等。

各类药物通过不同的作用机制，发挥不可替代的临床疗效，但同时也存在增加胃肠道出血的风险，无论是单独或联合应用，无论是短期和长期应用，疗效和风险并存，特别是联合应用时可能诱发出血倾向明显增加。研究提示：氯吡格雷(75mg/d)与阿司匹林(100mg/d)导致消化道出血的危险相似，两者联用时，消化道出血发生率明显高于单用，其风险增加2-3倍。新型ADP受体拮抗剂，如普拉格雷和替格瑞洛与氯吡格雷比较的大规模研究提示可进一步降低心血管事件风险，但同时带来出血风险增加^[1]。

抗血小板药物导致胃肠黏膜损伤的机制^[1-3]

抗血小板药物致相关性胃肠黏膜损伤的机制不同，与药物本身的性质、药理作用等相关。

阿司匹林主要是对消化道黏膜有直接局部刺激作用，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；及抑制血栓素A2(TXA2)的合成，干扰血液凝固的共同作用导致胃肠黏膜损伤。

氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管合成和影响溃疡愈合。ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，包括阿司匹林、非甾体抗炎药以及幽门螺杆菌感染导致的消化道损伤。

替罗非班与非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体高选择性结合，阻止血小板聚集、黏附等活化反应，从而导致胃肠道出血。

抗血小板凝集药物联合应用，因对胃肠黏膜损伤的机制不同，对于每一位个体患者而言，三联的危险大于双联，双联的危险大于单用。

抗血小板药物相关性胃肠黏膜损伤的临床表现^[1]

常见症状有恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。常见病变有食管炎、消化道糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠狭窄等。

消化道溃疡发作期，中上腹部可有局限性压痛，程度不重，其压痛部位多于溃疡的位置基本相符。有消化道出血者可有贫血和营养不良的体征。

预防性应用PPIs的药物方案^[1-2]

减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程

(图片来源：抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识，2012更新版)

为预防或治疗阿司匹林所致的胃肠道损伤，PPIs是首选药物；与单用抗血小板药物相比，加用PPIs或H2受体拮抗剂可降低上消化道出血危险，而PPIs的疗效优于H2受体拮抗剂。

高危因素：

年龄大于65岁，消化性溃疡、溃疡并发症史、幽门螺杆菌感染、吸烟与饮酒等患者，与PPIs联合是防范胃肠道损伤的首选方案。

对于有溃疡性疾病史的患者，在开始启动阿司匹林治疗之前，应认真评估胃肠出血的风险，及时给予相应的胃肠保护性治疗。应充分评估患者的危险分层、用药指征、出血的评估和死亡性危险的评估，并规范给予抗血小板药物和质子泵抑制剂，最大限度地减少抗血小板药物导致的胃肠道损伤。有溃疡史或溃疡并发症史的患者应接受Hp检测，阳性者须根除Hp。

单用阿司匹林：多用于心脑血管疾病及高危因素患者，如没有禁忌症，需长期口服给予小剂量阿司匹林(75-150mg/d)。一般患者在前3个月胃肠道副作用发生率较高，建议此期间有高危因素患者可联合PPIs的口服制剂，其后根据患者个体情况调整方案。

联合用药：

双重抗血小板用药、三联抗血小板用药、抗血小板药物联合抗凝用药、合并皮质类固醇、抗抑郁药、非甾体抗炎药等联合给药期间，应选用PPIs口服制剂预防性给药，以减少胃肠道并发症。联合用药导致消化道出血，或有高危因素并行经皮冠状动脉介入治疗等情况，则需短期静脉内给予PPIs，前者用于治疗，后者是对患者保护性用药。

治疗性应用PPIs的药物方案^[1]

发生抗血小板药物胃肠黏膜损伤，出现急性消化道出血，一般采用静脉大剂量给予PPIs治疗，有条件可与内镜下止血联合持续静注，可获良好对症治疗效果。应注意的关键问题是如何调整原抗血小板治疗方案，特别是对于高危患者需特别慎重，方案调整应考虑：

发生消化道出血后，经过积极治疗患者情况稳定后，所有患者应该考虑尽早恢复抗栓治疗，因长期中断抗栓治疗将明显增加心血管不良事件的风险；

根据消化道损伤的危险和心脑血管疾病的风险，个体化评估是否停用抗血小板药物、停用时间间期；

如果患者仅表现为消化不良症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药；

发生溃疡、出血的患者，积极给予PPIs或H2受体拮抗剂，且首选PPIs，同时给予胃黏膜保护剂；

出血性疾病患者禁用抗血小板药物：急性、严重出血的患者暂时停用抗血小板药物；心脑血管疾病的高危患者，在内镜止血和持续静脉给予PPIs治疗成功后3-7天，在密切防范及监测无再出血发生时，可恢复血小板治疗；其他情况7-10天没有观察到再出血迹象时，考虑重新开始抗血小板治疗[1]；

使用阿司匹林导致的消化道出血，非心脑血管疾病的高危患者，一般在溃疡治愈后8周恢复抗血小板治疗；对于溃疡出血复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林和PPIs联合治疗；目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效替代阿司匹林，尤其是作为心血管病一级预防[1]；

非消化道小出血例如牙龈出血、痔出血，在局部处理能控制出血时，可不必停止抗血小板治疗，如不能完全控制应停用并采取相应措施进行止血；

经过积极治疗仍然不能控制出血，或因血小板功能受到抑制，应考虑输注新鲜血小板。

无论使用哪一种治疗方案，要综合考虑个体患者的病变严重程度，权衡获益与风险，进行充分的评估和治疗过程的密切监护，力求得到最大效益，使不良反应降至最低。

PPIs与氯吡格雷的相互作用^[1-4]

现有的临床研究尚不能证实联合PPIs增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或总死亡率，但PPIs可使服用氯吡格雷的患者在降低消化道出血风险方面获益。

从药理学角度看氯吡格雷是前提药物，在体内通过代谢、氧化水解成具有药理活性的硫醇衍生物，该活性代谢产物不可逆地与ADP受体结合，发挥抑制血小板聚集的作用。此过程受细胞色素P450同工酶系统的调控，其中CYP2C19起主导作用。

PPIs在药动学和药效学等方面同样依赖细胞色素P450同工酶系统，参与PPIs代谢的CYP主要是CYP2C19和CYP3A4。奥美拉唑、兰索拉唑主要经CYP2C19和CYP3A4代谢，泮托拉唑具有独特的硫酸化Ⅱ相代谢旁路，当其他药物在Ⅰ相代谢时，它可通过Ⅱ相旁路代谢，从而不易发生药物代谢酶系的竞争作用；雷贝拉唑主要通过非酶途径代谢，因此与其他药物间的相互作用较少。2009年FDA建议“服用氯吡格雷的患者需要联合使用PPIs时，应尽量避免使用奥美拉唑及埃索美拉唑”。

药理学研究证实不同PPIs对氯吡格雷抗血小板作用的影响存在差异，但尚无临床预后终点研究证据，对于服用氯吡格雷的患者，临床医师应遵循药物说明书，选择没有争议的PPIs，理论上可以选择对氯吡格雷影响较小的泮托拉唑和雷贝拉唑，但临床尚待进一步的研究证实。

建议根据患者具体情况，决定PPIs联合应用的时间，高危患者可在抗血小板治疗的前6个月联合使用PPIs，6个月后改为H2受体拮抗剂或间断服用PPIs^[4]。

相关链接》》药物相关性胃肠黏膜损伤的防治（下）

参考文献：

1.中国医院协会药事管理专委会.质子泵抑制剂临床应用的药学监护.人卫出版社，2013.

2.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版），中华内科杂志，2013，52 (3)：264-268.

3.消化性溃疡病诊断与治疗规范（2016年，西安）.中华消化杂志，2016，36(8)：508-512.

4.抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议(2016·北京)，中华内科杂志，2016，55(7)：564-567.