铁过载（iron overload, IO）是指铁在体内过度沉积，并导致重要脏器，尤其是心脏、肝脏、垂体、胰腺和关节的结构损害和功能障碍。原发性IO源于遗传性血色素沉着症，而继发性IO可由医源性补铁、血液系统疾病导致的无效红细胞生成（IE）、反复输注浓缩红细胞（pRBC）以及肝脏疾病所致。在铁过载患者中，过多的铁沉积在心、肝、胰腺及下丘脑等组织器官，可导致组织细胞损伤和器官功能受损，甚至导致死亡。本文将介绍继发性IO疾病的临床表现，诊断路径和治疗方案。

铁代谢

机体总铁含量约为3-4克，胃肠道铁吸收量仅为1-2mg，衰老的红细胞被网状内皮-巨噬细胞吞噬后可从血红蛋白中回收约20mg铁。人体缺乏有效的清除铁的生理机制。每单位输血提供200-250mg，因此重复输血不可避免地会导致IO。

在铁过载状态下，非转铁蛋白结合铁可转变成氧化还原活性形式，称为不稳定血浆铁。不稳定血浆铁是一种有毒化合物，其可通过不同的转运蛋白介导而进入细胞，当其进入细胞后则可转化为不稳定细胞铁。当不稳定细胞铁超过细胞合成铁蛋白分子的能力，并达到临界浓度时会生成活性氧，后者可引起脂质过氧化作用及细胞器损伤，并导致细胞死亡及转化生长因子1介导的细胞纤维化（见图1）。活性氧也可引起 DNA损伤，增加基因组不稳定性，诱发细胞死亡或肿瘤发生，并导致组织损伤和随后的纤维化，进而引起心肌病、肝硬化和糖尿病等并发症。

图1. 铁过载的病理机制及后果^[2]

导致继发性铁过载的疾病

地中海贫血

地中海贫血是由α-珠蛋白或β-珠蛋白基因突变引起的遗传性疾病，是无效红细胞生成引起继发性IO的最常见原因。最严重的α-地中海贫血是血红蛋白H（HbH）病，四分之三的α-珠蛋白基因发生突变/缺失，由于HbH的β-珠蛋白四聚体不稳定而导致慢性溶血。

地中海贫血可以是输血依赖性（TDT）或非输血依赖性（NTDT）。TDT患者更容易发生心脏含铁蛋白增多症，而NTDT患者更常见肝脏受累。NTDT患者的铁过载继发于既往输血治疗和无效红细胞生成对铁调素的抑制作用，导致肠道吸收和循环铁增加。

其它引起铁过载的血液系统疾病包括骨髓增生异常综合征（MDSs）、成铁细胞性贫血（SA）、原发性骨髓纤维化（PMF）、先天性纯红细胞再生障碍性贫血（DBA）、和丙酮酸激酶缺乏症（PKD）。

慢性肝病

铁过载也可见于慢性肝病患者。高达1/3的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中发现血清铁蛋白（SF）和转铁蛋白铁饱和度（TS）升高为特征，而血清铁正常，称为代谢异常铁过载综合征（DIOS）。全身铁储备增加与胰腺胰岛素分泌减少以及外周和肝脏胰岛素抵抗增加有关。NAFLD患者的铁调素增加，DIOS可能调节NAFLD向NASH的转变。患有肝铁过载的NALFD患者的铁调素表达明显升高，炎性细胞因子表达降低，表明铁调素可减轻炎症。

铁过载的临床表现

铁过载的临床表现主要包括肝脏损伤、心脏损伤以及皮肤色素沉着等。其中，肝脏损害是最常见的表现，包括肝纤维化、肝硬化、肝功能异常等。心脏损害主要表现为心脏扩大、心肌肥厚、新功能不全等。性腺功能障碍可导致性欲减退、阳痿、月经不调等。皮肤色素沉着则是铁过载的早期表现之一。

铁过载的评估与诊断

实验室和影像学检查

常见的铁过载的检测方法包括．血清铁蛋白（SF）检测、肝铁浓度（LIC）检测、影像学检查和基因检测等。

1. 血液学检查：

铁代谢指标：包括血清铁、转铁蛋白饱和度等。铁过载时，上述指标通常升高。

铁沉着指标：包括血清铁蛋白、肝脏铁含量等。铁过载时，上述指标通常升高。其中肝穿刺活检后测定肝脏铁含量是评价机体铁负荷状况的金标准，为定量、特异、敏感的检测方法，但其为有创性检查方法，操作复杂且不适用于有出血倾向的患者。

2. 影像学检查：包括肝脏核磁共振、心脏超声等。MRI测定心脏T2^*和肝脏R2值：可较好地反映心脏和肝脏的铁负荷，与LIC有良好的相关性，是一项很有应用前景的无创性检查。

3. 基因检测：遗传性血色素沉着症是由于HFE基因突变引起，多为C282Y/C282Y及C282Y/H63D基因突变，上述基因检测结果可帮助排除原发性铁过载。

诊断标准

国际上对铁过载的诊断标准尚未完全统一，日本对铁过载的诊断标准为血清铁蛋白（SF）>500 μg/L（或500 ng/mL）；欧美国家多采用SF>1000 μg/L（或1000 ng/mL）。2011年《铁过载诊断与治疗的中国专家共识》采用欧美标准，在排除肝病、活动性炎症、肿瘤、溶血等因素影响后，SF>1000 μg/L（或1000 ng/mL）诊断为铁过载。

继发性铁过载的治疗

降低铁负荷是预防和治疗IO的基石，主要包括静脉放血和药物（铁螯合剂）治疗。继发性IO患者多有贫血且无法耐受静脉切开治疗，因此首选药物治疗。铁螯合剂治疗被推荐用于地中海贫血等输血依赖性慢性贫血，且SF>1000μg/L或LIC为7mg Fe/g dw的患者。

静脉切开

最适用于原发性铁过载患者，也适用于重型地中海贫血患者HSCT术后血象恢复，但不宜用于有贫血（Hb<110g/L）的患者。每周1次，每次放血量为7mL/kg，但总量不应超过550mL。

应每2~3个月测量一次TS和SF水平。当TS低于10%、SF<10μg/L，应该终止静脉放血，然后患者每4~8周监测1次SF。当SF在50~100μg/L时，应该开始维持阶段的治疗。一些患者可能需要每月静脉放血治疗以维持正常的SF值，另一些患者可能仅需要每年行2~3次静脉放血治疗。一般患者能够承受而不会产生不良影响。

铁螯合剂

铁鳌合剂是治疗铁过载的主要方法之一，其作用机制是与铁离子结合形成稳定复合物，再通过代谢从机体排出从而减少机体铁负荷，显著改善疾病预后。铁鳌合剂是输血依赖的贫血性疾病患者的首选方案，目前在临床使用的主要有以下三种铁鳌合剂：去铁胺（Deferoxamine）、去铁酮（Deferiprone）和地拉罗司（Deferasirox），详见表1。

表1. 铁螯合剂的作用机制、适应证和给药方法

铁鳌合剂存在胃肠道反应、肝肾毒性、粒细胞减少等副作用，可能导致患者不耐受。给药后进密切随访，三种制剂的不良反应和监测要点分别如下：

去铁胺：用药前后应监测SF、尿铁。去铁治疗有效时尿常呈橙红色。不能加人血制品中滴注，以免不能正确分析发热、皮疹等不良反应。长期使用偶可致白内障和儿童长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。建议注意检查儿童生长发育及骨发育，定期检测视力及听力。

去铁酮：常见的不良反应是关节痛（主要是大关节）、一过性的丙氨酸转氨酶升高、胃肠道反应和锌缺乏。关节痛症状在去铁酮减量和应用非甾体类抗炎药物后仍未缓解者应停药。严重的不良反应是粒细胞减少症（<1.5×10⁹/L）和粒细胞缺乏症（<0.5×10⁹/L）。建议每周检测一次血常规，若出现粒细胞减少应暂停使用，出现粒缺则从此禁用。

地拉罗司：不可溶解于牛奶或碳酸饮料。可引起胃肠道反应、皮疹，肝酶升高，偶有听觉减退。可引起肌酐升高，启动治疗后应每月监测血肌酐，肌酐清除率<40 ml/min/1.73m²的患者禁用。