肺癌是我国乃至全球范围内常见的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的13%-17%1。虽然靶向药物及免疫疗法在诸多瘤种中取得了长足的进步，但在SCLC领域中成果有限，化疗仍是SCLC主要治疗手段。骨髓抑制是化疗常见不良反应，影响着患者生活质量等诸多方面。如何有效应对这一问题，是临床医师共同关注的话题。

靶免快速发展背景下，化疗引起的骨髓抑制仍不容忽视

在靶免交相辉映的时代，化疗药物仍是抗肿瘤治疗的重要基石，是众多瘤种治疗的基础方案与最后防线。无论美国国家综合癌症网络（NCCN）还是中国临床肿瘤学会(CSCO)编撰、发表的SCLC指南，化疗贯穿SCLC治疗全线，是SCLC治疗的“必选项”1-2。治疗过程中值得注意的是，化疗发挥抗肿瘤作用的同时，可能诱导造血干细胞衰老、凋亡，损伤骨髓造血微环境（HM），进而使患者发生骨髓抑制3。有研究提示，超80%化疗药物可能导致患者发生骨髓抑制，其中以中性粒细胞、血小板减少为主要临床表现3。

作为化疗导致的常见不良反应，骨髓抑制不仅影响患者生活质量，而且可能会导致化疗剂量的降低或治疗的延迟、中断，进而影响抗肿瘤治疗效果与患者生存获益4-5。此外，严重的骨髓抑制会增加患者门诊次数与治疗支出5。一项美国研究显示，在索引日期后的12个月内，发生≥3级化疗诱导骨髓抑制（CIM）的患者的门诊总费用高于无≥3级CIM的患者（40,896美元 vs 33,361美元，p＜0.01）5。

对于CIM，国内外给予了较高的关注。2022年版《CSCO小细胞肺癌指南》新增了针对骨髓抑制的支持治疗，如在广泛期SCLC一线治疗采用含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂（ICI）治疗时，曲拉西利或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可作为预防应用以减少CIM发生率（2A类证据，Ⅱ级推荐）1。此外，《NCCN小细胞肺癌临床诊治指南》与《NCCN造血生长因子临床实践指南》也均提出，可在采用含铂/依托泊苷±ICI或含拓扑替康的方案治疗广泛期SCLC前应用曲拉西利或G-CSF，以减少CIM发生率2，6。

全面守护，曲拉西利有望成为化疗“新搭档”

不同于G-CSF刺激粒细胞增殖的作用机制，曲拉西利通过短暂、可逆地抑制CDK4/6，将骨髓造血干细胞和祖细胞停滞在G1期，避免其受化疗药物损伤及骨髓耗竭，在保护骨髓造血功能的同时保护和增强免疫系统功能。

曲拉西利独特的作用机制造就了良好的临床效果。G1T28-02、G1T28-05以及G1T28-03研究分别探索了曲拉西利联合依托泊苷/卡铂（E/P）或阿替利珠单抗+ E/P一线治疗广泛期SCLC，以及联合拓扑替康二线或三线治疗广泛期SCLC患者的有效性及安全性，均证实了曲拉西利在SCLC患者中的骨髓保护作用7-9。

G1T28-02等3项研究的汇总性分析显示，相较于安慰剂，曲拉西利的应用显著降低了严重中性粒细胞减少（11.4% vs 52.9%，P＜0.0001）、粒细胞减少性发热（3.3% vs 9.2%，P=0.089）、3/4级贫血（20.3% vs 31.9%，P=0.028）、3/4级血小板减少（19.5% vs 36.1%，P=0.0067）的发生率10。

此外，曲拉西利还显著降低了主要血液不良事件（MAHE）的累积发生率及风险，并明显延长首次MAHE发生的中位时间（未达到 vs 4.1周，HR=0.41，P＜0.0001），推迟了患者生活质量恶化的发生时间11。

在抗肿瘤作用方面，曲拉西利与化疗±ICI的联用不会影响抗肿瘤治疗的疗效获益，如客观缓解率、中位无进展生存期以及中位总生存期等诸多方面10。此外，G1T28-02研究结果显示，与安慰剂相比，曲拉西利组的化疗相对强度更高，化疗延迟和剂量降低的比例更低7。曲拉西利减少骨髓抑制发生的同时，亦降低患者的经济支出。一项成本效益分析显示，在广泛期SCLC一线化疗前应用曲拉西利较单纯化疗可节省成本（99,919美元 vs 118,759美元）12。综上所述，曲拉西利能够为化疗的SCLC患者提供全方位的“守护”，有望打造“化疗+曲拉西利”的全新治疗模式。

实践落地，真实世界研究诠释曲拉西利的保护作用

与真实医疗环境相比，随机对照研究的环境相对“无菌”，这可能导致药物在“现实”与“理想”环境中的表现存在差异。曲拉西利在真实世界中的表现如何？

一项来自海南博鳌乐成国际医疗旅游先行区的真实世界研究纳入了30例广泛期SCLC患者，其中26例患者接受了曲拉西利联合EP方案（2例为2线治疗），另4例接受≥2线治疗患者采用了曲拉西利联合TPT方案。研究结果显示，在使用曲拉西利后所有治疗周期中，严重中性粒细胞减少累积发生率为6.7%，未发生发热性中性粒细胞减少症（SN）发生。3/4级血液学不良事件发生率为36.7%，其中EP方案亚组和TPT方案亚组分别为26.9%和100.0%。此外，3/4级中性粒细胞、血小板计数降低和贫血发生率分别为30.0%、10.0%以及13.3%13。本研究证实了曲拉西利在接受多种治疗方案的中国广泛期SCLC患者中具有良好且全面的骨髓保护作用，使得曲拉西利在广泛期SCLC中的骨髓保护证据链条更加完善与坚固。

除了SCLC，研究者正积极探索曲拉西利在转移性非小细胞肺癌、结直肠癌以及三阴性乳腺癌等诸多瘤种中的骨髓保护作用。期待曲拉西利相关研究的结果公布，为更多临床诊疗场景下的肿瘤患者提供骨髓保护。

参考资料

1.中国临床肿瘤学会(CSCO) 小细胞肺癌诊疗指南（2022年版）.

2.美国国家综合癌症网络（NCCN）小细胞肺癌临床诊治指南（2023.3版）.

3.中国临床肿瘤学会( CSCO) 中西医结合专家委员会.抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊治专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(11):1020-1027.

4.史艳侠,邢镨元,张俊, 等.肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019年版)[J].中国医学前沿杂志(电子版),2019,11(12):86-92.

5.Goldschmidt J, Monnette A, Shi P, et al. Burden of chemotherapy-induced myelosuppression among patients with ES-SCLC in US community oncology settings [published online ahead of print, 2022 Nov 15]. Future Oncol. 2022;10.2217/fon-2022-0754.

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7.Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial. Ann Oncol. 2019;30(10):1613-1621.

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10.Weiss J, Goldschmidt J, Andric Z, et al. Effects of Trilaciclib on Chemotherapy-Induced Myelosuppression and Patient-Reported Outcomes in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: Pooled Results from Three Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Studies. Clin Lung Cancer. 2021;22(5):449-460.

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