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套细胞淋巴瘤（MCL）是一种少见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占全球NHL的4%-9%，目前仍无法治愈。对于符合移植条件的年轻MCL患者，含大剂量阿糖胞苷的强化疗、自体造血干细胞移植巩固治疗和移植后利妥昔单抗维持治疗仍然是目前的标准疗法。在含利妥昔单抗的诱导化疗后，通过高灵敏度流式细胞术（HS-FCM)确定的分子学缓解（MR）是延长缓解持续时间的独立预测因素。在MCL Younger试验中，含利妥昔单抗的诱导化疗使48%的患者获得MR，提示在MCL一线治疗中尚需评估更有效的抗CD20单抗。奥法妥木单抗是一种人源化抗CD20单抗，临床前研究表明，其在诱导补体介导的细胞毒性作用、清除原发肿瘤细胞和抑制小鼠体内淋巴瘤生长等方面均优于利妥昔单抗。基于此，研究者开展了一项开放标签、单臂、多中心的II期试验，探究了奥法妥木单抗联合Hyper CVAD/HD-MA诱导化疗在初治MCL患者中的安全性和有效性。

研究方法

研究纳入了年龄18-70岁、组织学诊断为MCL的初治患者。每个周期的第1天静脉注射奥法妥木单抗1000mg，第3天开始交替予以标准剂量Hyper CVAD（超分割环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和地塞米松）和HD-MA（高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷）。诱导化疗共进行6个周期，各周期间隔为3周。随后予以大剂量化疗和自体造血干细胞移植（HDC-ASCT）。2个周期后经HS-FCM评估获得完全缓解（CR）的患者，在4个周期后即可进行HDC-ASCT。在LyMa研究发表后修改研究方案：移植后行利妥昔单抗375mg/m²（每两月一次）的3年维持治疗。

主要终点是评估奥法妥木单抗联合Hyper CVAD/HD-MA诱导化疗方案在MCL中的总缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）。次要终点是明确HSFCM-CR率（定义为符合改良版Cheson标准中的CR标准，且HS-FCM评估为微小残留病灶[MRD]阴性）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），MRD与TTP、PFS、OS相关性，以及联合化疗方案的安全性等。

研究结果

患者基线特征

2012年3月至2017年11月，共纳入37例初治MCL患者，患者基线特征如表1所示。患者中位年龄为60岁，男性占比73%。在37例患者中，86%的患者疾病分期为IV期，且皆伴有骨髓受累。30%的患者初诊时有B症状。中高危患者占比78%。O-Hyper CVAD（奥法妥木单抗-Hyper CVAD）中位治疗周期数为6（范围2-6）。29例患者（78%）按照治疗方案完成了诱导化疗，其中25例患者（68%）接受了6个周期治疗，4例患者（11%）接受了4个周期治疗。共有27例患者在O-Hyper CVAD后接受了HDC-ASCT，包括24例按方案完成诱导化疗的患者和3例因不耐受药物毒性而中止诱导化疗的患者。

表1 患者基线特征

疗效分析

如表2所示，37例患者中，根据Cheson标准，O-Hyper CVAD诱导化疗后的ORR为89%，CRR为46%，未确定的CR（CRu）率为14%。根据改良版Cheson标准，诱导化疗后的ORR为86%，CRR为73%。诱导化疗后的HSFCM-CR率为71%（20/28）。在27例完成造血干细胞移植的患者中，根据Cheson标准，移植后+100天的ORR为81%，CRR为54%，CRu率为15%。根据改良版Cheson标准，移植后+100天的ORR为81%,CRR为78%，HSFCM-CR率为84%（16/19）。

表2 疗效分析

如图1A和1B所示，3年PFS率和OS率分别为58%和69%，中位PFS为45.5个月（95%CI，21.4个月-未达到），中位OS为56个月（95%CI，39.8个月-未达到）。根据Cheson标准，诱导化疗后的CR与较长的PFS（78个月 vs 13.8个月，P=0.0221）和OS（78个月 vs 39.8个月，P=0.081）相关。改良版Cheson标准也揭示了相似结果（PFS：78个月 vs 6个月，P=0.0001；OS：78个月 vs 27.1个月，P=0.0193）。此外，如图1C和1D所示，诱导化疗后，与未获得HSFCM-CR的患者相比，获得HSFCM-CR患者的PFS（78个月 vs 6个月，P=0.0092）和OS（78个月 vs 26.8个月，P＜0.0001）显著延长。

图1 生存曲线

MRD评估

28例患者外周血（PB）和骨髓（BM）中MRD检测结果如表3所示。基线时，91%（21/23）的患者PB-MRD阳性，80%（20/25）的患者BM-MRD阳性。2个治疗周期后PB-MRD阴性率为85%，诱导治疗后增至100%。2个治疗周期后BM-MRD阴性率为75%，诱导治疗后增至96%，移植后为94%。总体而言，2个周期后MRD阴性率为78%，诱导治疗后为96%，移植后为89%。早期（2个周期后）BM-MRD阴性与PFS的改善相关（MRD阴性vs阳性，45.5个月 vs 10.7个月，P=0.0476），但与OS的改善无关（阴性vs阳性，45.5个月 vs 33.8个月，P=0.1006）。早期PB-MRD阴性与较长的PFS相关（45.5个月 vs 7.4个月，P=0.0201），而与OS无关（45.5个月 vs 33.3个月，P=0.1828）。

表3 MRD评估

安全性评估

共有25例患者（67.6%）发生了4级药物相关不良事件（AE），8例患者（21.6%）发生3级药物相关AE和，1例患者（2.7%）发生2级药物相关AE。3例患者因治疗并发症死亡（2例死于脓毒血症，1例死于继发性急性髓系白血病）。大多数3/4级AE为血液系统疾病（主要为血细胞和淋巴细胞减少）。4级非血液学AEs为脓毒血症（5例）和肌酐升高（1例）。3级非血液学AE包括输液相关反应（4例）、房颤（2例）、疲劳（2例）、肺炎（2例）、高血糖（9例）、低钾血症（3例）、鼻出血（2例）和高血压（2例）等。

研究结论

在初治MCL患者中，奥法妥木单抗联合Hyper CVAD/HD-MA诱导化疗方案可提高患者缓解率和MRD阴性率，且早期PB或BM中MRD阴性率可预测患者的预后。

参考文献：

1. Torka P, Akhtar OS, Reddy NM, et al. Ofatumumab plus Hyper CVAD/HD-MA induction leads to high rates of minimal residual disease negativity in patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma: Results of a phase 2 study. Cancer. 2022;128(8):1595-1604. doi:10.1002/cncr.34106.

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