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临床中，痛风常被认为是一种炎症性疾病，然而炎症只是关节处尿酸盐沉积诱发痛风发作的一种症状。尿酸在体内的长期过量积累是尿酸盐沉积的直接原因，因此降低尿酸水平是治疗痛风的重要方法之一。

近日，北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室学者在期刊EurJMedChem.（影响因子7.088）上发表综述指出，痛风中降尿酸的治疗药物取得进展，包括抑制尿酸产生的药物和促进尿酸排泄/分解的药物，主要涉及以下靶点：嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸转运蛋白抑制剂（主要是URAT1）和尿酸。

一、PNP抑制剂进展

由于PNP缺乏会导致T细胞凋亡，因此PNP抑制剂已被用于治疗T细胞恶性肿瘤和一些自身免疫性疾病。Ulodesine（BCX4208）是一种治疗高尿酸血症和痛风的PNP抑制剂，处于临床2期。一项双盲试验评估了ulodesine治疗痛风的降尿酸效果（n=60），经治疗约三分之一的患者在三周内达到了＜6mg/dL的尿酸目标。另一项试验评估了ulodesine联用别嘌醇的疗效，40%-55%的患者达到了降尿酸目标水平，而别嘌醇单药治疗者中仅有25%。考虑到PNP缺乏对T细胞有较大影响，需要注意ulodesine是否对自身免疫产生不良影响。

二、黄嘌呤氧化酶抑制剂进展

黄嘌呤氧化酶抑制剂是痛风治疗中的常用药物，例如别嘌醇、非布司他。虽然别嘌醇疗效显著、价格低廉，但在中国人群中使用应特别关注别嘌醇超敏反应。一旦发生，致死率高达30%。已证实别嘌醇超敏反应的发生与HLA-B∗5801存在明显相关性，且汉族人群携带该基因型的概率为10%~20%。因此对于HLA-B∗5801阳性患者，国内外指南均不推荐使用别嘌醇。非布司他则是因为价格昂贵及潜在的心血管风险而使用受限。

Tigulixostat（LC350189）是一种新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，处于2期临床试验阶段。在体外试验中，它的酶抑制作用与非布司他相当；大鼠和狗的动物试验中，给予tigulixostat 12.5mg/kg和200mg/kg未观察到明显毒性。在临床试验中，tigulixostat在10mg-800mg剂量范围内的单次和多次口服均耐受性良好，并有效减少了尿液中的尿酸排泄，同时还降低了血尿酸水平。令人惊喜的是，200mg tigulixostat多次口服与80mg非布司他的降尿酸效果相当。

KUX-1151（后更名为PF-06743649）是黄嘌呤氧化酶和URAT-1双重抑制剂，于2015年完成2期临床试验（评估三种不同剂量KUX-1151在痛风和高尿酸血症患者中的疗效、安全性和药代动力学）。研究显示，其可快速、大幅度降低健康受试者和痛风患者的血尿酸水平，尿酸降低程度超过其他单药治疗。然而，试验中出现了两名急性肾损伤患者，这表明它有明显的安全性问题，因此终止了进一步试验。目前还有几种新的黄嘌呤氧化酶抑制剂处于临床试验/临床前阶段（表1）。

表1 处于临床试验/临床前阶段的黄嘌呤氧化酶抑制剂

三、URAT-1抑制剂进展

临床中常用的URAT-1抑制剂是苯溴马隆，它通过抑制肾近端小管URAT-1抑制肾小管尿酸重吸收，促进尿酸排泄，特别适用于肾尿酸排泄减少的高尿酸血症和痛风患者。对于尿酸合成增多或有肾结石高危风险的患者不推荐使用苯溴马隆。

URC-102（又称UR-1102）是由苯溴马隆的结构衍生而来的URAT-1抑制剂，目前已完成治疗痛风和高尿酸血症的2期临床试验。与相同剂量的苯溴马隆相比，URC-102的最大疗效是苯溴马隆的两倍，并表现出更好的药代动力学特性和降尿酸效果。诱发肝损伤的风险评估显示，URC-102的这一风险较低。Verinurad是阿斯利康公司开发的一种选择性URAT-1抑制剂，已完成治疗痛风和高尿酸血症的2期临床试验，进一步的研究尚未披露。

除了上述提到的比较突出的URAT-1抑制剂外，目前还有几种URAT-1抑制剂处于临床试验中（表2）。

表2 处于临床试验阶段的URAT-1抑制剂

四、分解尿酸药物进展

脲酶可以氧化尿酸，将其在体内慢慢转化为惰性的、高水溶性的尿囊素，由肾脏排出体外。但包括人类在内的灵长类动物在进化过程中“淘汰了“尿酸氧化酶。基于此，新的治疗方案设计静脉注射尿囊素酶。例如聚乙二醇化尿酸特异性酶pegloticase。但目前pegloticase在痛风中广泛应用仍有许多局限性。例如不良反应、给药方式、价格等。2022年7月，pegloticase获美国食品药品监督管理局（FDA）获批适应证：与甲氨蝶呤联用治疗难治性痛风。

参考文献：Shi C, Zhou Z, Chi X,et al. Recent advances in gout drugs[J]. Eur J Med Chem. 2022 Oct 29;245(Pt 1):114890. doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114890. Epub ahead of print. PMID: 36335742.