2024年10月18日，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士/李俏教授团队牵头开展的一项吡咯替尼联合节拍依托泊苷后线治疗复发难治性HER2阳性晚期乳腺癌的II期临床研究于BMC Cancer发表[1]。

[[[expert-person="3A662558-4571-9381-2216-B57B911B6B23"]]]

研究结果表明，吡咯替尼联合节拍依托泊苷治疗复发难治性HER2阳性晚期乳腺癌患者，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为30.0%和80.0%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月，中位总生存期（OS）为27.0个月，整体安全有效。吡咯替尼联合节拍依托泊苷的双口服方案与既往报道的吡咯替尼联合其他化疗药物相比，疗效数据相似。该研究为曲妥珠单抗耐药后的复发难治性HER2阳性晚期乳腺癌患者的后线再靶向治疗提供新的选择。

研究背景

乳腺癌是全球女性面临的一个巨大威胁，其中人表皮生长因子受体-2过表达或基因扩增（HER2+）乳腺癌患者约占所有乳腺癌患者的25-30%。HER2靶向治疗改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，然而耐药仍然不可避免。目前，HER2+晚期乳腺癌患者三线或后线的后续标准治疗方案仍未确定。

吡咯替尼作为一种新型不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可强效靶向作用于EGFR/HER1、HER2和HER4。在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期PHOEBE研究、PHENIX研究中显示出卓越疗效和可接受的安全性，并凭借Ⅱ期临床研究的优异疗效被批准有条件上市^[2-4]。2023年10月31日，PHILA研究正式在线发表于国际四大顶级医学期刊之一——British Medical Journal（简称BMJ，IF=105.7)^[5]，这是乳腺癌领域中国自主研发药物临床研究刊登的影响因子最高的国际期刊。在既往关于吡咯替尼的临床试验中，化疗药物常使用卡培他滨。但是，临床实践中特别是对于后线治疗的晚期患者往往需要更换化疗方案以提供更多选择。

节拍化疗是指通过持续不断地给予患者低剂量的化疗药物，以抑制肿瘤的血管生成和肿瘤细胞的增殖，从而达到减缓肿瘤生长、减少毒副作用和延长生存期的目的。既往研究已经证实口服依托泊苷治疗包括上皮性卵巢癌、恶性胶质瘤、非小细胞肺癌以及转移性乳腺癌在内的多种恶性肿瘤的临床疗效和低毒性^[6-10]。

本项II期研究旨在探索吡咯替尼联合节拍依托泊苷用于复发难治性HER2+晚期乳腺癌后线治疗的疗效及安全性。

研究方法

本研究是一项单中心、单臂、前瞻性II期临床研究。入组标准为既往使用曲妥珠单抗治疗后或治疗中出现疾病进展，经组织病理检测证实的HER2表达阳性的晚期乳腺癌患者。所有患者至少有一个可测量病灶存在（RECIST 1.1标准），且接受末次抗肿瘤治疗后或治疗中发生进展。入组患者给予吡咯替尼（400mg 口服，持续服用）联合节拍依托泊苷（50mg 口服，每日1次，第1-21天）治疗，每28天为一个治疗周期。根据受试者治疗的疗效、依从性和耐受性，每2周期行影像学检查评估客观疗效，直至出现不可耐受毒性或疾病进展。本研究主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR，DCR，临床获益率（CBR），OS和安全性。

研究结果

（1）

患者基线

从2018年12月至2022年3月，共22例晚期HER2阳性乳腺癌患者纳入本研究。中位年龄为57岁（范围从30岁到85岁）。激素受体阳性12例（54.5%），激素受体阴性10例（45.5%）。16例（72.7%）出现内脏受累，8例（36.4%）出现脑转移。符合条件的患者中位既往治疗线数为4（2-7）线，13例（59.1%）患者既往治疗线≥3。19例患者（86.4%）曾接受TKI治疗，1例患者（4.5%）曾接受抗体-药物偶联治疗。

（2）

临床疗效

20例可评估患者的最佳客观疗效如表1：6例（30%）患者达到部分缓解，10例（50%）患者达到疾病稳定，4例（20%）患者疾病进展。ORR为30%，DCR为80%，CBR为65%。20例可评估患者随访至2023年8月，13例（65.0%）因肿瘤进展死亡。如图1所示，中位PFS为9.0个月（95%CI，7.6-10.4个月），中位OS为27.0个月（95%CI，20.9-33.1个月）。

表1. 临床疗效

图1. 生存结局

在亚组分析中，如图1所示，接受过1-2线治疗的8例患者的中位PFS达到10.0个月（95%CI，3.3-16.7个月），接受过≥3线治疗的12例患者的中位PFS达到8.0个月（95%CI，4.6-11.4个月）。此外，17例TKI经治患者的中位PFS为9.0个月（95%CI，5.1-12.9个月）， 3例TKI未治患者的中位PFS为10.0个月（95%CI，0.4-19.6个月）。PFS的亚组分析无统计学差异。

（3）

安全性

总体不良反应可接受。最常见的不良反应包括：腹泻（75%），恶心（45%），手足综合征（40%），呕吐（30%）和脱发（25%）；3级不良反应包括：恶心（15%），呕吐（15%），腹泻（5%），贫血（5%）和外周神经毒性（5%）。无4级或致命性不良反应发生。所有不良反应均通过对症治疗、药物减量或停药得到缓解。

结果与讨论

在目前临床实践中，持续探索抗HER2联合治疗方案用于多线治疗后的复发难治性HER2+晚期乳腺癌的后期治疗，以及如何提高生存获益和依从性仍然是亟待解决的问题。

该项II期前瞻性研究是首个支持吡咯替尼联合节拍依托泊苷用于复发难治性HER2+晚期乳腺癌的临床研究，本试验所有患者既往均接受过曲妥珠单抗治疗，受试者中位既往治疗线数为4线，均接受过多种治疗方案，都是相对难治的晚期患者。

试验结果显示，该联合用药策略取得了良好临床获益，ORR和DCR分别为30.0%和80.0%。中位PFS为9.0个月，中位OS为27.0个月，整体安全有效。吡咯替尼联合节拍依托泊苷的双口服方案与既往报道的吡咯替尼联合其他化疗药物相比，疗效数据相似。本研究为口服依托泊苷节拍治疗方案作为与吡咯替尼的联合化疗药物之一的临床应用提供了证据，为曲妥珠单抗耐药后的复发难治性HER2阳性晚期乳腺癌患者的后线再靶向治疗提供新的选择。

但由于这是一项小样本量的单臂研究，还需大样本随机对照试验来进一步验证吡咯替尼联合节拍依托泊苷方案的临床应用潜力。

通讯作者

徐兵河院士

肿瘤学专家，中国工程院院士

中国医学科学院学部委员

北京协和医学院长聘教授

国家抗肿瘤新药临床研究中心主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员

北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长

李俏教授

主任医师，硕导

中国医学科学院肿瘤医院内科

中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委

北京乳腺病防治学会健康管理专委会秘书长

北京健康促进会乳腺癌防治专家委员会主任委员

北京乳腺病防治学会青年学术委员会副主委

北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委

JCO中文版、CANCER中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》、《中国医学前沿杂志》编委。

第一作者

刘佳璇博士研究生

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科住院医师

从事肿瘤内科诊疗工作，目前主要以乳腺癌内科治疗为主

参考文献

[1]LIU J, HE M, JIANG M, et al. Pyrotinib combined with metronomic etoposide in heavily pretreated HER2-positive metastatic breast cancer: a single-arm, phase II study[J]. BMC Cancer, 2024, 24 (1): 1290.

[2]MA F, LI Q, CHEN S, et al. Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer[J]. J Clin Oncol, 2017, 35 (27): 3105-3112.

[3]MA F, OUYANG Q, LI W, et al. Pyrotinib or Lapatinib Combined With Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer With Prior Taxanes, Anthracyclines, and/or Trastuzumab: A Randomized, Phase II Study[J]. J Clin Oncol, 2019, 37 (29): 2610-2619.

[4]XU B, YAN M, MA F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2021, 22 (3): 351-360.

[5]MA F, YAN M, LI W, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial[J]. Bmj, 2023, 383: e076065.

[6]MUTLU H, MUSRI F Y, ARTAÇ M, et al. Metronomic oral chemotherapy with old agents in patients with heavily treated metastatic breast cancer[J]. J Cancer Res Ther, 2015, 11 (2): 287-290.

[7]VOUTSADAKIS I A. A Systematic Review and Pooled Analysis of Studies of Oral Etoposide in Metastatic Breast Cancer[J]. Eur J Breast Health, 2018, 14 (1): 10-16.

[8]CORREALE P, CERRETANI D, REMONDO C, et al. A novel metronomic chemotherapy regimen of weekly platinum and daily oral etoposide in high-risk non-small cell lung cancer patients[J]. Oncol Rep, 2006, 16 (1): 133-140.

[9]REARDON D A, DESJARDINS A, VREDENBURGH J J, et al. Metronomic chemotherapy with daily, oral etoposide plus bevacizumab for recurrent malignant glioma: a phase II study[J]. Br J Cancer, 2009, 101 (12): 1986-1994.

[10]SHARMA A, SINGH M, CHAUHAN R, et al. Pazopanib based oral metronomic therapy for platinum resistant/refractory epithelial ovarian cancer: A phase II, open label, randomized, controlled trial[J]. Gynecol Oncol, 2021, 162 (2): 382-388.