慢性髓系白血病（CML）的靶向治疗开启了整个血液肿瘤靶向治疗的先河，但CML的精准个体化治疗相对于其他肿瘤来说尚处于起步阶段。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是CML治疗的基石，BCR-ABL激酶突变检测有助于指导CML后线TKI药物选择，但基因组数据在CML管理中的价值仍处于探索阶段。近年来，关于基因突变与不良治疗结局相关的报道逐渐增多，提示基因突变结果对于初诊CML的治疗选择也很重要。为探究不良预后突变对CML治疗结果的影响，进而优化初始选择，减少治疗失败风险，医脉通诚邀深圳市第二人民医院杜新教授接受采访，就不良预后突变与CML初始治疗选择分享经验。

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医脉通：在CML中，目前指南推荐结合患者的治疗目标、年龄、预后分层等进行初始治疗的选择。除此之外，有无其他分子标志物或基因突变等可供反应预测和临床决策？

杜新教授：就发病机制而言，CML是人类最早认识的染色体异常相关的疾病。在此背景下，医药工作者研发了以伊马替尼为代表的TKI，使得CML的治疗发生革命性变化。随后二代TKI（例如尼洛替尼）、三代TKI（例如ponatinib、奥雷巴替尼）相继问世，众多TKI药物的出现显著延长CML患者的生存时间，为CML患者提供了更多治疗选择。但遗憾的是，部分不存在BCR-ABL激酶区突变的患者依然无法取得理想的疗效，发生疾病进展。如何预测这部分患者的治疗疗效和生存结局仍待进一步探索。一项回顾性研究报道显示，携带与表观遗传学修饰相关的体细胞突变（ASXL1、IKZF1、CREBBP等）的患者与无体细胞突变患者相比，伊马替尼治疗无反应的可能性更高，无事件生存期、无进展生存期以及CML相关生存也都有显著差异，多因素分析提示体细胞突变是独立的预后因素，未来需要更大样本的研究进一步证实。

医脉通：您在临床工作中，是否会对初诊CML患者进行相关不良预后基因的检测，以辅助初始治疗决策呢？

杜新教授：目前预后分析主要基于初治时对高危因素的评估，譬如嗜碱性粒细胞、白细胞总数、血小板计数、脾脏大小等。常用的预后评分系统包括Sokal评分和ELTS评分，近期北京大学人民医院江倩教授团队构建的伊马替尼治疗失败预测模型也有助于评估CML不良预后风险，但在预测治疗反应领域还存在一些亟待发掘的因素。

虽然BCR-ABL激酶区突变是预后不良的影响因素，但初治患者中BCR-ABL激酶区突变的发生率非常低，因此在初治CML患者中做这方面的检测没有明确的意义。如果在不同的治疗里程碑阶段，即TKI治疗3个月、6个月、12个月的时候，使用二代测序进行基因检测评估治疗结局可能价值更大。

医脉通：对于携带不良预后突变（例如HMGCLL1、ASXL1、BIM）的CML患者，如何选择初始治疗药物？

杜新教授：总体而言，二代TKI一线治疗优于一代TKI。一代TKI伊马替尼治疗后BCR-ABL激酶区突变发生率相对较高，耐药谱较广，二代TKI能够改善耐药突变的问题。2022年ASH会议上一项研究报告HMGCLL1基因突变是CML患者的不良预后因素，且该不利影响可通过使用二代TKI来抵消，提示二代TKI在一定程度上也可以克服与预后不良相关的非BCR-ABL激酶区突变问题。但是TKI耐药也可能是非突变因素所致，需要综合考虑。

医脉通：CML的靶向治疗是其他血液肿瘤治疗探索的典范，然而在精准靶向治疗方面的发展不及急性髓系白血病（AML）等。同时CML会向AML、急性淋巴细胞白血病转化，这些疾病的精准治疗是否可为CML的精准治疗提供一些思路？对于CML的精准治疗，您有何展望？

杜新教授：BCR-ABL融合基因是CML致病的核心因素，TKI靶向抑制酪氨酸激酶，使CML患者获得很高的血液学缓解率、细胞遗传学反应率和分子学反应率。近年来AML靶向治疗发展迅速，BCL-2抑制剂、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂、FLT3抑制剂等靶向药物治疗AML也取得了突破。实际上，CML和AML这两种疾病有相似之处，即CML可能向AML或急性淋巴细胞白血病转变，转变为AML时可以参考AML的治疗方案进行治疗。为了解决TKI耐药或不耐受的问题，与BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋结合的变构抑制剂——新一代STAMP抑制剂已被FDA批准上市，作为公认的第四代靶向药物，期待其后续临床研究顺利进行，并在未来的一线治疗、TKI耐药、治疗失败等CML管理中取得更多成果。

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杜新教授

医学博士、血液内科教授、主任医师、博士研究生导师

深圳市第二人民医院（深圳大学第一附属医院）血液科主任及大内科主任

深圳市血液病研究所所长

广东省医师协会血液科医师分会副主任委员

广东省医学会血液学分会副主任委员

深圳市医学会血液学分会主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员分会委员

中国医学会血液学分会抗感染学组成员

MCC号TAS23032435有效期2024-03-29，资料过期，视同作废。