2024年4月26日北京协和医院骨科的仉建国、吴南，香港中文大学的高波、香港大学的钟培言等合作，在美国国家科学院官方科学周刊杂志Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（通常简称为PNAS）发表题为：“Core Planar Cell Polarity Genes VANGL1 and VANGL2 in Predisposition to Congenital Vertebral Malformations”的研究论文。

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这项研究首次揭示了Wnt/PCP信号通路在椎体发育和先天性椎体畸形遗传易感性中的关键作用，并提出了Vangl基因剂量-环境相互作用模型，揭示了Wnt/PCP信号通路在体节发育和先天性椎体畸形发病机制中的重要性。

椎体（Vertebra）的形成依赖于体节（Somite）的发育，早期体节发育的异常会导致先天性椎体畸形（Congenital Vertebral Malformations, CVMs），临床上表现为先天性脊柱侧凸（Congenital Scoliosis, CS）、先天性后凸等。CS是其中较为常见的脊柱畸形，在新生儿中发病率约为0.5-1.0‰，主要表现为脊柱在冠状面上的侧向弯曲，伴有半椎体、蝶形椎、融合椎等畸形，脊柱侧弯发展迅速，同时可合并其他系统如神经系统畸形，患者就诊时通常已出现明显脊柱弯曲，严重影响患者的活动能力和生活质量。早期诊断、治疗以及寻找有效预防靶点成为该疾病的关键问题。

CS病因复杂，包括遗传因素、环境因素（如母体在怀孕早期暴露于某些特定环境、药物或毒素）、感染等。目前，CS的病因学治疗缺乏有效策略，深入探索CS的遗传学病因和生物学机制对早期诊治至关重要。

体节形成源于前体节中胚层（Presomitic Mesoderm, PSM）的对称性、周期性分节，依赖于Wnt、Notch和Fgf等信号通路调控的“分子时钟”和“前向波”信号网络（clock and wavefront model）。这些信号通路的扰动导致体节发育异常，最终形成先天性椎体畸形。这里Wnt信号指的是依赖于ß-catenin的经典Wnt信号通路。然而，除了Wnt/ß-catenin信号通路，Wnt信号分子也可以通过平面细胞极性（Planar Cell Polarity, PCP）信号通路调控细胞行为，称之为Wnt/PCP信号通路。

本研究发现，Vangl1和Vangl2缺陷小鼠表现出严重的先天性椎体畸形，成功模拟了CS患者的脊柱畸形。在多中心和多种族的CS队列遗传学数据中，发现了大量罕见且有害的VANGL1和VANGL2基因突变，通过体外和体内功能实验证实了其致病性。研究还发现，基因突变和环境因素相互作用使Vangl突变小鼠先天性椎体畸形的外显率显著增加。这项研究首次揭示了Wnt/PCP信号通路在椎体发育和先天性椎体畸形遗传易感性中的关键作用，并提出了基因剂量、基因与环境相互作用的致病模型。

文章首页截图

Vangl1和Vangl2是Wnt/PCP信号通路的核心蛋白，在胚胎发育中起着至关重要的作用。此项研究发现，Vangl1和Vangl2缺陷小鼠Notch信号通路和体节发育受到严重影响，呈剂量依赖性地表现出严重的先天性椎体畸形。VANGL1和VANGL2的基因突变导致VANGL蛋白表达水平下降及细胞膜定位受损。在斑马鱼模型中，验证了VANGL基因突变导致的功能缺失和显性负效应。此外，在Vangl1点突变小鼠模型中，发现孕期低氧环境显著增加了椎体缺陷的严重程度和外显率。

综上，本研究提出了Vangl基因剂量-环境相互作用模型，揭示了Wnt/PCP信号通路在体节发育和先天性椎体畸形发病机制中的重要性。

Vangl突变导致先天性椎体畸形的机制图

香港中文大学医学院的冯欣博士，广东省人民医院脊柱外科叶勇裕博士和香港大学医学院张佳楠博士研究生为论文的共同第一作者。北京协和医院骨科副主任、中国医学科学院脊柱畸形大数据研究与应用重点实验室主任吴南教授，香港中文大学生物医学学院高波副教授，北京协和医院骨科主任、中国医学科学院脊柱畸形大数据研究与应用重点实验室学术委员会主任仉建国教授和香港大学骨科与创伤科主任钟培言教授为本文的共同通讯作者。

北京协和医院骨科团队已建立大规模多中心、多人种脊柱畸形数据库，仉建国教授、吴南教授团队聚焦于脊柱侧凸的遗传病因学研究及临床转化应用。高波副教授长期致力于骨骼系统疾病的遗传与分子机制研究，近年积极探索了Wnt/PCP信号通路在疾病与发育中的重要作用。

原文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2310283121

团队介绍

中国医学科学院北京协和医院骨科创立于20世纪20年代，是我国一流的骨科学临床和研究中心，先后申请并承担了科技部重点研发项目、国家863课题、国家自然基金重点、面上项目及北京市科委等科研项目87项。北京协和医院脊柱外科是我国最为重要的脊柱外科临床中心之一，20世纪80年代在我国率先开展脊柱畸形矫形手术，是国内主要的脊柱侧凸矫形中心之一，每年诊治大量疑难复杂的脊柱畸形，在手术技术和临床研究领域都达到世界领先水平。

中国医学科学院脊柱畸形大数据研究与应用重点实验室依托于北京协和医院骨科。实验室专注于从事脊柱畸形的临床和基础研究，拥有高质量的样本资源库，积累了较大规模、架构清晰的多组学数据及人工智能算法，并配套以详尽的表型评估与血清学、影像学等资料。形成了“大规模测序数据解析、基因功能研究、人工智能应用与医工交叉”为主的三大技术平台。团队成员专业背景涵盖骨科学、遗传学、医学工程学、人工智能和分子生物学。

作者简介

仉建国

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北京协和医院骨科主任，主任医师，教授，博士研究生导师，主要从事脊柱畸形和脊柱退变性疾病的研究，尤其是早发严重脊柱畸形的临床治疗及研究。

担任：北京医学会骨科学分会副主任委员；中华预防医学会脊柱疾病预防控制委员会副主任委员兼脊柱畸形学组长；中国康复医学会骨质疏松预防控制委员会副主任委员；中国医疗保健国际交流促进会骨科分会副主任委员；中华医学会骨科学分会委员兼脊柱外科学组委员；中国医师协会骨科医师分会委员兼副总干事、脊柱畸形学组副组长、脊柱学组副组长；北京医师协会骨科医师分会副主任委员；中国康复医学会脊柱脊髓专业委员会副主任委员。SRS（Scoliosis Research Society）会员、PSSG会员、《中华骨与关节外科杂志》副主编、《中华外科杂志》编委、《中国脊柱脊髓杂志》常务编委、《Orthopedic Surgery》编委。

2005年获得国家科技进步二等奖，2019年全国妇幼健康科学技术奖一等奖，2020中华医学科技奖青年科技奖，2021年中国康复医学会科学技术奖一等奖，中国21世纪重要医学成就，2022中华医学科技奖三等奖，2022北京市科学技术奖二等奖，2023中国妇幼健康科学技术奖一等奖。

吴南

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北京协和医院骨科副主任、中国医学科学院脊柱畸形大数据研究与应用重点实验室主任，医学博士，留美博士后，主任医师、博士生导师。

以（共同）第一/通讯作者在N Engl J Med, JAMA Pediatr, Nat Commun, Genome Med, Am J Hum Genet等发表SCI 110余篇，总IF超1100，总引用>5400余次，H-index=34。

担任ICSGDD（国际脊柱遗传、发育和疾病协会）候任主席；脊柱侧凸研究会（SRS）Active Fellow/Research Group Committee Leader；国际儿童脊柱研究协会（PSSG）委员；中华医学会骨科学分会创新与转化学组青年委员；中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病学组青年委员；中国人工智能学会智慧医疗专委会副主委；北京医学会骨科学分会第十三届委员会基础学组副组长等。

获国家某人才专项长期资助、获国家优秀青年科学基金、北京市杰出青年科学基金资助。获第26届中国青年五四奖章、第十六届中国青年科技奖、首届“钟南山”青年科技创新奖、中华医学科技奖青年奖、全国妇幼健康科学技术奖自然科学一等奖、北京市科技进步二等奖等。

高波

香港中文大学医学院副教授、博士生导师。毕业于上海交通大学，师从人类遗传学家贺林院士。曾以访问学者、Staff Scientist、助理教授等身份在香港大学、美国国立健康研究院人类基因组研究所等机构从事科研工作。

以第一/通讯作者在Nature, Nature Genetics, Cell Research, Developmental Cell, Journal of Clinical Investigation, Science Advances, Nature Communications, PNAS, Development等国际知名刊物发表论文30余篇，总被引次数近3000次。

担任全球华人生物学家协会常务秘书、香港细胞生物学学会创会会员及秘书，《科学报告》编辑委员会、《细胞与发育生物学前沿》编辑委员会、英国生物技术与生物科学研究委员会 (BBSRC)、英国医学研究委员会 (MRC) 特约评审员，Journal of Clinical Investigation, Nature Communications, Cell Reports, Cell Genomics, eLife, Development, PLOS Genetics等杂志的特约审稿人。

获国家自然科学二等奖、中国青少年科技创新奖、中国青年学习成才奖、中华医学青年科技奖、上海市青少年科技创新市长奖、郑裕彤博士奖助金、美国国立健康研究院杰出研究奖、美国国立健康研究院人类基因组研究所杰出员工奖等荣誉和奖项。

钟培言

香港大学李嘉诚医学院矫型及创伤外科学系临床教授、系主任。

2007年获得工商管理学士学位；2012年获得MME DSc（骨）；2014年获得FRCS（教育）、FHKAM（骨）和FHKCOS（教育）；MS 2017；PDipMDPath 2018；MD 2019；MEd 2021。

相关研究工作：大部分工作与小儿畸形、退行性脊柱疾病和脊髓型颈椎病有关，h-index: 38，在同行评审期刊上发表279篇论文，25本书章节，总引用次数>5241，特邀报告119场，会议论文402篇。

担任：玛丽医院骨科及创伤科名誉顾问、香港儿童医院骨科及创伤科名誉顾问、香港鹰阁医院骨科及创伤科处长；AO Spine亚太区研究主席，AO Spine亚太脊柱中心主任，SICOT研究奖主席，SICOT脊柱亚专业委员会委员，ISSLS亚洲代表，ICSGDD财务主管，SRS非运营委员会委员。

参与编辑：《BMC肌肉骨骼疾病》《亚洲脊柱杂志》《矫形外科杂志》《矫形外科与创伤学报》《脊柱畸形》《香港医学杂志》《儿科前沿》等杂志。

获得奖项：

1、2023年青年研究员最佳原创研究铜奖得主

2、2022年日内瓦发明评定日特别版（2022年银奖、2022年金奖）

3、帕特里克·曼森爵士金奖（2019）

4、Russell A. Hibbs最佳基础研究论文奖（2022）

5、John H. Moe 2021年最佳基础研究海报

6、最佳论文奖（HKOA 2012-2013、2021、2017，SOSORT 2019，JSS 2018，ISSLS 2017-2018，APSS 2016-2017、2021-2022，AO Spine 2022）