出血是影响急性冠状动脉综合征（ACS）患者抗栓治疗获益的最大的拦路虎，其中消化道出血大约占一半。ACS患者在抗栓治疗是如何防治出血是抗栓治疗中的焦点问题之一。在2017长城会上，首都医科大学附属北京安贞医院聂绍平教授对2016年10月发布的《急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识》进行了详细的介绍和解读。

一、出血的定义与分级

共识采用2011年出血学术研究会（BARC）制定的出血分类标准（表1），对ACS抗栓治疗后出血进行分型。

表1 BARC出血分类标准

二、抗栓治疗的出血风险评估

1.出血的预测因素

由于出血往往是多种因素共同作用的结果，单一因素预测出血的能力有限，因而通常采用综合因素评分的方法进行风险评估。

➤患者因素，如高龄、女性、低体重、慢性肾脏病、贫血、心力衰竭、高血压、糖尿病、原有血管疾病、血小板减少症、既往出血病史、抗血小板药物高反应性等；

➤药物因素，如抗栓药物的种类、剂量、时程、联合用药的数量以及交叉重叠使用等；

➤介入操作与器械因素，如血管径路、血管鞘外径、血管鞘置入时间以及是否应用血管缝合器等。

2.出血的风险评分

CRUSADE评分预测ACS患者合并大出血具有较高的临床价值（表2）。共识建议所有ACS患者常规进行CRUSADE评分。

表2 CRUSADE评分

根据评分将出血风险分为很低危（≤20分）、低危（21～30分）、中危（31～40分）、高危（41～50分）和很高危（＞50分），相应的院内出血风险分别为3.1%、4.5%、8.6%、11.9%和19.5%。

三、抗栓治疗合并出血后的综合评估与对策

（一）一般原则

1.出血相关评估

依据出血程度（BARC出血分型）、部位、原因及止血方法对出血患者进行综合评估。

表3 出血相关评估的主要内容与意义

2.缺血相关评估

与缺血事件相关的因素较多，临床医生需结合临床特征、病变特征、介入操作及器械特征、术中并发症、PCI时间以及血小板功能等综合评估。

表4 缺血相关评估的主要内容与意义

3.临床决策路径

在出血的评估与处理、缺血风险的评估和抗栓策略调整等过程中，心血管内科医师必须与相关学科密切协作，在整合多学科意见的基础上做出最佳临床决策。

图1.PNG

图1 ACS患者抗栓治疗合并出血的临床决策路径

4.输血

一般建议，血红蛋白低于70 g/L时应考虑输血，但仅建议将血红蛋白升至70～90 g/L。只要患者生命体征平稳，临床上不建议过多输血。

（二）消化道出血

1.上消化道出血

91%的患者临床表现为黑便或便潜血阳性，其余为便血或呕血；68%的患者内镜下表现为溃疡，其中十二指肠球部溃疡最多见。

A.风险评估

➤临床评估：结合症状与体征评估血流动力学是否稳定，是否需要给予液体复苏治疗。

➤实验室评估：红细胞压积＜25%或者血红蛋白＜80 g/L伴心率加快、鼻胃管抽出红色血液提示为严重上消化道出血；对于血尿素氮（BUN）＜6.5 mmol/L（18.2 mg/dl），血红蛋白≥130 g/L（男性）或≥120 g/L（女性），收缩压≥110 mmHg，脉搏＜100次/min，且无黑便、心功能不全、晕厥和肝脏疾病者为低危患者，可暂不进行干预。

➤危险评分：建议对所有急性上消化道出血患者进行Blatchford评分，以便在内镜检查前预判哪些患者需要接受输血、内镜检查或手术等干预措施，其取值范围为0～23分，0～6分为低危组，＞6分为高危组。

表5 Blatchford评分

内镜检查后还可以结合患者年龄、休克状况、伴发病等进行Rockall评分，以评估患者的死亡风险，取值范围为0～11分，0～2分提示再出血和死亡风险均较低。

对消化性溃疡出血患者，还应结合内镜下表现进行Forrest分级，有助于优化止血治疗方案。

表6 Forrest分级

B.抗栓治疗策略的调整

ACS抗栓治疗过程中一旦发生上消化道出血，应综合评估缺血与出血风险；小出血（如BARC出血分型＜3型）患者，可在充分止血及监测下继续服用抗栓药物；严重出血（如BARC出血分型≥3型）患者，应考虑减少药物种类及剂量。

当出血无法控制或可能威胁生命时，应立即停药，并予新鲜血小板输注等治疗；对于血栓事件高风险的患者（如BMS置入≤1个月或DES置入≤3个月），应积极采用内镜下止血治疗，并尽可能保留DAPT；对于溃疡性出血复发危险较高的患者，不建议使用氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林联合PPI治疗。

满足以下条件考虑出血已经得到控制，5 d后可恢复使用抗血小板药物：

➤血流动力学稳定

➤不输血情况下，血红蛋白稳定

➤BUN不继续升高

➤肠鸣音不活跃

➤便潜血转阴（非必需条件）

C.内镜诊断与治疗

内镜既可明确出血的病因和部位，还能通过其进行止血治疗，是抗栓治疗合并出血处理的重要环节。内镜检查应兼顾缺血、出血及内镜操作的风险。诊断性的内镜检查较为安全，为出血低风险操作，而内镜下取活检、行息肉切除术、黏膜切除术、内镜黏膜下剥离术等为出血高危操作。

表7 内镜检查的出血高危操作和低危操作

应结合患者病情合理选择内镜检查时机和治疗策略：

➤缺血风险高危者应推迟内镜下检查或治疗，并进行相关风险评估，每24～48小时重新评估1次是否行内镜检查。根据心脑血管疾病与消化道出血的危险程度，优先处理危及生命的病变；

➤对于缺血风险低危、出血风险较高的患者，内镜操作前应至少停用抗血小板药物5 d，抗凝药可根据其半衰期进行调整；

➤合并BARC出血分型≥3型或内镜检查提示为高危（Forrest Ⅰ～Ⅱb）的患者，应在严密监测及生命体征平稳的条件下于24～48 h内行内镜检查（严重出血12 h以内），以便尽早明确诊断和进行必要的干预；内镜下可单独采用热凝或机械方法或与注射方法联合止血；

➤对喷射状活动性出血、血管裸露、活动性渗血、血凝块附着，应积极实施内镜下止血治疗。完成内镜下止血治疗后建议静脉给予PPI（如泮托拉唑首剂80 mg弹丸注射，其后8 mg/h）静脉注射维持72 h，能减少出血复发或外科手术，降低病死率；

➤对黑色基底、洁净基底的患者，内镜检查后给予常规口服PPI治疗即可。

对于长期使用华法林抗凝的患者，一旦发生出血，应纠正凝血状态，尽快行内镜检查与治疗。研究显示，当INR在1.5～2.5时内镜仍可成功止血，而超过2.7时则内镜止血后再出血发生率仍较高。在纠正凝血作用的同时给予输血，将INR降至2.5以下，从而为内镜止血创造条件。在等待内镜的过程中，可使用促胃肠蠕动剂和PPI。

D.药物治疗

PPI是预防和治疗抗血小板药物致消化道损伤的首选药物。对于无法或需延迟进行内镜检查的患者，建议立即给予静脉PPI，必要时可联合胃黏膜保护剂治疗。禁用静脉止血剂、抗纤溶剂（如止血敏、止血芳酸等）。

表8 常用的止血药物

E.再出血的预防与处理

13.1%成功止血的患者发生再出血。55.6%的再出血发生于成功止血的前三天。

表9 不同Forrest分级对应的再出血概率

内镜止血后再发出血的预测因素包括血流动力学不稳定、内镜下活动性出血、溃疡大于2 cm、溃疡位于胃小弯上部或十二指肠后部、血红蛋白低于100 g/L和需要输血等。

再出血的治疗措施包括再行内镜止血、经导管动脉栓塞和外科手术，往往需要多学科联合决策。对于无法控制的出血应考虑靶向或经验性经导管动脉栓塞治疗。内镜和放射介入治疗无效需行手术治疗。

对于长期应用NSAIDs导致的溃疡性出血，应重新评估是否应该继续服用NSAIDs。必须服用时，应尽量服用选择性环氧化酶-2（COX-2）的NSAIDs，尽可能使用最低有效剂量并联用PPI。

需长期服用抗栓药物且有消化性溃疡病史者，应注意检测并根除Hp。定期复查便潜血及血常规，及早发现出血并发症。

（二）颅内出血

ACS患者发生颅内出血后死亡率高达33%，PCI术后颅内出血使患者死亡风险增加23倍，颅内出血幸存者致残率高达61%-88%，颅内出血幸存者复发风险高达20%。

1.颅内出血的诊断与评估

A.临床评估

首先对患者生命体征（如意识障碍、瞳孔改变、颅神经麻痹症状、局灶性神经功能损害症状、病理征阳性等）进行评估，并借助卒中量表评估病情严重程度、判断患者预后及指导选择治疗措施。常用的量表有格拉斯哥昏迷量表（GCS）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）及脑出血评分量表。

B.影像学评估

影像学检查是脑出血诊断的重要手段。主要的影像学检查包括CT平扫、MRI、脑血管造影检查等。其中头颅CT检查是诊断早期脑出血的金标准。

C.出血量评估

脑CT平扫是疑似出血患者首选的影像学检查方法，可由神经科及影像科医生结合脑CT平扫判断出血量的大小。CT扫描示血肿灶为高密度影，边界清楚，CT值为75～80 HU；可用简易公式估算血肿的大小[血肿量＝0.5×最大面积长轴（cm）×最大面积短轴（cm）×层面数，扫描层厚1 cm]，但对于不规则血肿病灶，此计算方法则欠准确。

2.抗血小板药物的管理

若考虑脑出血与抗血小板治疗有关，应权衡出血与缺血风险，并对脑出血进行危险分层，再酌情处理：

➤脑出血量大，导致患者生命体征紊乱或经评估有极大死亡风险；

➤脑出血量较大，引发新的神经功能损伤，并极有可能导致患者残疾；

➤虽然有新发脑出血，但对患者一般情况影响较小；或仅在影像学上发现新发出血，对预后影响不大。

对于前两种情况，应立即停用抗血小板药物，以稳定生命体征，降低残疾程度，改善整体预后。对于第3种情况，若为缺血事件高风险患者，可以考虑在停药7～10 d后再考虑恢复抗血小板治疗。也可根据病情适当减少抗血小板药物的种类或剂量，并且严密监测出血。如果脑出血的同时还伴有消化道出血，建议停用阿司匹林。

3.口服抗凝药物的管理

A.停用抗凝治疗

在使用口服抗凝药的过程中发生脑出血，并且考虑其出血是由于抗凝药的副作用所致，理论上应该停用抗凝药。但对于房颤且卒中风险高、机械心脏瓣膜置换术后以及静脉血栓栓塞等需长期口服抗凝药的患者，需根据具体情况酌情处理。

B.重新启用抗凝治疗

使用口服抗凝药物引发颅内出血后何时可以重新启动抗凝治疗，目前缺乏相关的研究证据。目前指南建议[79]，对于房颤因抗凝治疗导致颅内出血的患者，如果出血原因或相关危险因素可以控制，建议4～8周后重启抗凝治疗；否则，可考虑左心耳封堵治疗。

4.其他治疗

A.内科治疗

发生脑出血的ACS患者应在神经内科医师配合下给予针对脑出血的相关治疗（如控制血压、降低颅内压等）。

B.手术治疗

幕上出血≥30 ml，幕下出血≥10 ml的脑出血患者具备以下条件中的任意一条，即为绝对手术指征：

➤脑中线结构移位≥1 cm

➤脑室、脑池受压变形或消失的，尤以环池、第四脑室更需注意

➤出现双侧瞳孔不等大，瞳孔光反射迟钝，甚至瞳孔散大、反射消失的

➤患者出现意识状态转差，如躁动不安、嗜睡、甚至昏迷的

临床医生需根据患者的病情合理选择手术方式。如病人已发生脑疝，应立即急诊行血肿穿刺治疗，如临床症状不缓解，急诊行血肿清除去骨片减压术。

如血肿穿刺术后患者脑疝恢复，临床症状缓解，也可单纯行血肿穿刺引流治疗。嗜睡或浅昏迷的患者，可以先给予降低颅内压的药物治疗，同时，停用抗凝药物1周后行手术治疗。

神志清楚的患者，如有神经功能障碍，可于停用抗凝药物1周后行血肿穿刺治疗或立体定向颅内血肿清除术。

四、抗栓治疗合并出血的预防策略

策略一：重视出血风险评估

策略二：合理选择和使用抗栓药物

A.阿司匹林

所有无禁忌证的ACS患者发病后应立即口服水溶性阿司匹林或嚼服阿司匹林肠溶片300 mg，继以100 mg/d长期维持。长期服用宜选择肠溶制剂，不宜掰开或咬碎服用，不建议餐后服用（多建议临睡前服用），以降低胃肠道损伤风险。

B.P2Y12受体抑制剂

所有ACS患者建议在阿司匹林基础上联合使用一种P2Y12受体抑制剂。所有无禁忌证的非ST段抬高急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者，无论接受早期侵入策略还是药物保守治疗策略，均应给予P2Y12受体抑制剂治疗至少12个月。

若出血风险不高（如CRUSADE≤30分），建议优先选择替格瑞洛负荷量180 mg，维持量90 mg，2次/d；也可选择氯吡格雷负荷量300～600 mg，维持量75 mg/d。

接受直接PCI的STEMI患者，建议优先选择负荷量替格瑞洛180 mg，其后给予维持量90 mg，2次/d；或氯吡格雷负荷量300～600 mg，维持量75 mg，1次/d。

PCI术后P2Y12受体抑制剂一般建议维持12个月。接受溶栓治疗的STEMI患者，如年龄≤75岁，给予300 mg负荷量氯吡格雷，随后75 mg/d，维持至少14 d～12个月；如年龄＞75岁，则不给负荷量，直接给予氯吡格雷75 mg /d，维持14 d～12个月。

C.非口服抗凝药物

对于NSTE-ACS患者，若出血风险较高（如CRUSADE≥31分），PCI术前建议选用磺达肝癸钠（2.5 mg皮下注射，1次/d）。

对于拟行PCI且出血风险为中、高危的患者（如CRUSADE评分≥31分），PCI术中抗凝建议选用比伐芦定（静脉推注0.75 mg/kg，继而1.75 mg•kg－1•h－1静脉滴注，并以此剂量维持至PCI后3～4 h）。

对于拟行PCI的患者，若存在肝素诱导的血小板减少症（HIT），PCI术中推荐使用比伐芦定，且术后强调高剂量维持应用；若存在高出血风险（如CRUSADE≥41分），PCI术中亦推荐使用比伐芦定，但术后不强调高剂量维持应用。

出血风险低（如CRUSADE≤30分）且无HIT的患者，可使用UFH（70～100 U/kg），尽量不与GPI联合使用，以降低出血发生风险。无论选择UFH还是比伐芦定抗凝，建议监测凝血酶原激活时间（ACT），其有效安全范围为225～350 s。

应用比伐芦定的患者如术中ACT高于350 s，应停止或减量泵入，并于5～10 min后再次测定ACT，待ACT恢复至正常范围后可继续使用。

D.DAPT时程

基于近期研究结果和国外指南建议，建议对长期使用DAPT的患者进行DAPT风险评分，以评估1年后继续使用的风险与获益。

增高DAPT评分的因素包括糖尿病、当前吸烟、PCI或心肌梗死病史、充血性心力衰竭或左心室射血分数＜30%、心肌梗死入院、静脉桥血管PCI和支架直径＜3 mm，降低DAPT评分的因素包括高龄。

DAPT评分≥2分的患者延长使用的净获益更大，而评分＜2分的患者延长非但不减少缺血事件，还可增加出血风险，因而不建议继续使用。

E.抗栓药物联合使用原则

多项研究显示，常规上游（如急救车和急诊室）使用GPI增加出血风险，不宜推荐。高危患者（如血清肌钙蛋白阳性）、造影提示血栓负荷较重或未给予适当负荷量P2Y12受体抑制剂的患者可考虑静脉使用GPI。

如需联用GPI，PCI术中使用UFH的剂量应调整为50～70 U/kg。此外，SYNERGY研究发现，在PCI围术期交叉使用UFH和LMWH能增加出血风险，应尽量避免。

策略三：避免不必要的联合和交叉用药

表10 抗栓药物联合和交叉使用建议

策略四：应用PPI预防消化道出血

使用PPI可减轻消化道损伤并预防出血。胃肠出血风险较高者应使用PPI：

➤胃肠道溃疡或出血病史

➤长期使用非甾体类消炎药（NSAIDs）或泼尼松

➤具有下列两项或更多危险因素：年龄≥65岁、消化不良、胃食管反流病、Hp感染或长期饮酒

建议在DAPT基础上合用PPI（3～6个月），6个月后可考虑继续或间断服用。对于服用氯吡格雷的患者，仍建议尽可能选择泮托拉唑、雷贝拉唑等影响较小的药物。此外，Hp感染是消化道出血的独立危险因素，建议在长期抗血小板治疗前检测Hp，必要时给予Hp根治治疗。

策略五：优化介入操作减少血管径路相关出血

在介入过程中，应强调规范操作，尽量避免发生与穿刺、推送导管或导丝等相关的出血。RIVAL研究结果均表明，与股动脉径路相比，采用桡动脉径路可显著降低PCI术后出血和血管并发症的发生率。因此，建议尽量优先选择桡动脉径路以减少穿刺部位出血。

策略六：特殊人群抗栓药物和剂量的调整

A.高龄

高龄（≥75岁）患者由于全身器官退化、合并症多发、药代动力学改变、对药物敏感性增加，常同时存在缺血和出血双重高危因素，药物治疗的剂量与时间窗口均较窄。

高龄患者使用阿司匹林和P2Y12抑制剂的维持治疗剂量无需调整。

接受静脉溶栓的STEMI高龄患者，P2Y12抑制剂建议选择氯吡格雷，且不使用负荷量，高龄患者应根据肾功能调整依诺肝素的剂量和皮下注射间隔时间，或用出血风险较低的磺达肝癸钠替代。

高出血风险的高龄患者术中抗凝可采用比伐芦定。需长期服用OAC的高龄患者，为降低出血风险，华法林治疗的目标国际标准比比值（INR）应在1.8～2.5。调整维持剂量时，应加大INR的监测频率，INR范围应随年龄增加而适当降低。

B.低体重

低体重（＜60 kg）往往与高龄、女性、肾功能不全等因素并存。研究表明，根据体重调整UFH剂量，其抗凝效果明显优于使用固定剂量。低体重是应用依诺肝素抗凝出血的独立危险因素，即使是根据体重调整依诺肝素的用量，低体重的患者出血发生率依然较高。

C.肾功能不全

肾功能不全是ACS患者出血事件的独立危险因素。建议术前常规应用估算的肾小球滤过率（eGFR）评价患者的肾功能，尤其高龄、女性、低体重或血清肌酐升高的患者。

表11 根据eGFR调整抗栓药物用法的建议

肾功能不全患者华法林在肝脏的代谢延迟，需要密切监测INR，酌情调整剂量。对于正在接受血液透析的患者应用华法林要谨慎，以维持INR于1.5～2.5为宜。

对于维持性血液透析的患者，需要权衡使用抗栓药物的利弊，必要时使用单一抗栓药物。但在血液净化时需要根据活化部分凝血活酶时间（APTT）或ACT或抗Xa因子活性来调整抗凝药物的剂量。

D.脑血管病

图2.JPG

图2 合并卒中/TIA患者的抗栓治疗

Take home message

A.预防——优化抗栓，最大获益

➤重视风险评估：出血风险

➤合理选择药物：兼顾缺血和出血风险，选择出血风险较低的药物

➤适时调整剂量：关注体重、年龄、肾功能、是否联用GPI、联合用药等

➤加强治疗监测：部分药物个体差异较大，应在监测下调整剂量

➤严格联合用药：减少不必要的联合，避免抗凝药物交叉使用

B.干预——心内主导，学科整合

➤确定主诊科室：心内科发挥主导和协调作用

➤出血缺血评估：全面评估出血和缺血风险，重视大出血

➤选择止血方法：慎用止血药物，消化道出血及时内镜干预，把握颅内出血的手术适应证

➤把握干预时机：积极稳妥，把握内镜、介入和外科的时机

➤调整抗栓治疗：平衡出血和缺血风险，必要时桥接

➤预防出血再发：大出血患者应积极预防再出血

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