2025年度，医学细胞生物学领域涌现出多项具有重要意义的科研进展。本文对这些研究进行了系统梳理与总结，旨在为该领域同仁提供清晰的脉络，并期望能为后续的科学探索与临床转化提供有价值的参考与启示。

▌一、通过调控上皮间质可塑性实现对人羊膜上皮细胞（hAECs）的扩大培养

由于hAECs增殖能力有限，其应用受限。目前，对hAECs的属性及其在体内发育和体外培养过程中的增殖机制认识尚不清晰。

2025年1月13日，同济大学生命科学与技术学院、上海市东方医院何志颖教授团队在Advanced Science发表研究文章。研究明确了hAECs的基本属性，及其体内发育和体外培养过程中的增殖机制。研究结果表明，足月羊膜组织获得的hAECs为无多能性的成熟羊膜上皮细胞，hAECs在体内发育及体外培养过程中的增殖特性与其上皮-间质可塑性（EMP）相关，在体外培养过程中可以通过小分子SB431542的添加及胶原微载体的使用实现对hAECs EMP属性及增殖能力的维持，进而实现对hAECs的扩大培养。

▌二、基于微冷冻凝胶三维培养的人脐带间充质干细胞（hUCMSCs）联合明胶海绵贴片移植（GSPG）技术可增强急性肝衰竭救治

hUCMSCs因其免疫调节、炎症抑制及旁分泌功能，在组织修复和退行性疾病治疗中表现出良好的应用前景。如何提高hUCMSCs在肝脏中的植入效率将是促进治疗急性肝衰竭疗效的重要策略。

2025年4月19日，何志颖教授团队在Biomaterials发表研究文章。研究系统揭示了通过微载体进行三维培养，可使hUCMSCs获得功能增强的分子机制。研究证实微载体培养下hUCMSCs的Hippo信号被抑制的同时MAPK通路被激活，从而表现出显著增强的旁分泌活性及抗氧化能力。为了提高hUCMSCs移植后的体内定植效率和定植时间，团队创新性开发了GSPG技术，实现了三维培养的hUCMSCs在肝衰竭小鼠模型肝脏内长达6周的驻留。相较于传统血管输注，小鼠生存期延长，血清冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平显著降低。该研究为hUCMSCs治疗肝衰竭提供了可规模化生产且具有更优治疗潜能的细胞来源，也为高效干细胞移植治疗其他实体脏器疾病提供了可行的参考借鉴。

▌三、揭示人去乙酰化酶4（SIRT4）通过增强组蛋白乳酸化和表观遗传重编程促进胰腺癌干性的机制

SIRT4具有去乙酰酶活性，并在肿瘤抑制和促进中具有细胞环境依赖性的双重作用。目前，尚缺乏对SIRT4促进肿瘤作用的机制研究。

2025年4月29日，北京大学肿瘤医院张志谦教授团队在Advanced Science发表研究文章。研究发现，电压门控钙通道亚单位α2δ1介导的钙信号能够上调SIRT4的表达，SIRT4在α2δ1阳性的胰腺肿瘤起始细胞（TIC）中高表达。SIRT4通过在K358位点直接去乙酰化烯醇化酶1（ENO1）。这一修饰导致ENO1的RNA结合能力减弱，同时显著增强了其对糖酵解底物2-磷酸甘油酸的亲和力，从而提升了ENO1自身的催化效率，加速了糖酵解通量并增加了乳酸的生成。SIRT4和ENO1-K358的去乙酰化模拟物能增加组蛋白在H3K9和H3K18等多个位点的乳酰化。这些发现为胰腺癌靶向TIC的新型治疗策略的开发提供了重要依据。

▌四、揭示线粒体活性氧（mtROS）通过DNA损伤修复反应（DDR）通路调控线粒体自噬的新机制

细胞内mtROS的产生与自噬之间的稳态联系在细胞对各种生理和病理条件的反应中起着重要作用，然而，细胞如何将氧化应激信号转化为适应性自噬反应目前仍然不清楚。

2025年10月7日，中国医科大学基础医学院曹流教授团队在Proc Natl Acad Sci USA发表研究成果。研究表明，mtROS作为信号分子激活DDR途径中调控共济失调毛细血管扩张突变激酶（ATM）-DNA损伤检查点激酶2（CHK2），活化的CHK2可调节自噬的三个关键步骤。首先，CHK2磷酸化线粒体膜蛋白ATAD3A关键位点（S371），抑制PTEN诱导激酶1（PINK1）向内线粒体膜的转运，导致PINK1积累、自噬开始；其次，激活的CHK2靶向自噬适配器OPTN的关键位点（S177/S473），增强泛素化线粒体靶向自噬体的过程；最后，CHK2磷酸化Beclin1关键位点（S90/S93)，促进自噬体膜的形成。该研究揭示了一种由mtROS触发的适应性途径，可通过协调线粒体自噬诱导，保护暴露于病理生理性应激诱导损伤的细胞和组织。

▌五、揭示DDR通路在细胞应激响应中的新机制

核因子E2相关因子2（Nrf2）可充当转录主调节因子，协调抗氧化反应并维持氧化还原平衡。然而，将氧化应激信号转化为Nrf2依赖性抗氧化反应的细胞途径仍不完全清楚。

2025年7月25日，曹流教授团队在Science Advances发表研究成果。研究发现，细胞氧化应激产生的活性氧（ROS）可激活DDR通路中的ATM和CHK2激酶，活化的CHK2磷酸化p62蛋白关键位点（S349）以增强p62与Keap1的亲和力，破坏Keap1与Nrf2结合，使得Nrf2逃脱被泛素化依赖性降解的命运；同时，CHK2可直接磷酸化Nrf2关键位点（S566/S577），显著增强其转录活性和抗氧化能力，有效启动下游抗氧化基因的转录。该研究揭示了DDR通路核心组分ATM-CHK2在氧化应激防御中的非经典功能，这一发现为组织损伤保护、肿瘤治疗增敏等提供了新思路。

▌六、揭示沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1）通过分泌功能调控肿瘤相关巨噬细胞免疫抑制活性的新机制

2025年5月27日，曹流、孙逊、孙英贤教授团队共同在Cell Reports发表研究成果。研究发现，SIRT1可通过N端特异序列、在STXBP1的介导下完成细胞膜转位，分泌到细胞外的SIRT1本身具备抑制肿瘤生长的能力。同时，细胞外SIRT1可进入M2巨噬细胞，利用自身去乙酰化酶活性直接结合至程序性死亡受体配体1（PD-L1）基因启动子区域，抑制其转录，解除M2巨噬细胞通过程序性死亡受体1（PD-1）/PD-L1途径对CD8＋ T细胞的抑制作用，恢复CD8＋ T细胞活力，使其能更加有效地杀伤肿瘤细胞。而肿瘤微环境中的ROS水平诱导甲基转移酶Set7/9可甲基化SIRT1关键位点阻碍其分泌，引发M2巨噬细胞PD-L1异常上调，导致肿瘤免疫逃逸。PD-1/PD-L1阻断抗体或外源性SIRT1补充可逆转T细胞功能抑制，逆转SIRT1分泌障碍的干预手段与联合免疫检查点阻断的协同效应可能成为新型肿瘤治疗策略。

▌七、揭示干预胰岛素抵抗的新策略

胰岛素抵抗作为代谢综合征的核心病理特征，表现为细胞对胰岛素的敏感性下降，导致葡萄糖摄取和利用障碍，进而引发高血糖、血脂异常等并发症。遗传因素与不良生活方式可共同加剧胰岛素抵抗，而慢性炎症和代谢压力通过干扰胰岛素信号通路，进一步促进了高胰岛素血症和代谢紊乱。改善胰岛素敏感性是糖尿病治疗的关键策略。

2025年12月29日，曹流教授团队在PNAS发表研究文章。研究揭示，循环系统自噬相关基因7（ATG7）通过直接结合胰岛素受体底物（IRS1）促进胰岛素信号传导，并筛选出具有治疗潜力的ATG7衍生肽（Aap2）。在1型和2型糖尿病小鼠模型中，外源性补充ATG7或Aap2肽可显著改善胰岛素敏感性，恢复血糖代谢稳态，为胰岛素抵抗治疗提供了全新靶点。该项研究解析了循环系统ATG7通过外泌体介导的器官间转运调控胰岛素信号，提出“骨骼肌-肝脏轴”作为代谢调控的新枢纽，为理解胰岛素抵抗的复杂机制提供了新视角。

▌八、发现乳酸氧化维持转移性乳腺癌细胞干性及启动转移的新机制

肿瘤转移是导致癌症患者死亡的主要原因，然而驱动维持转移癌细胞干性潜能的具体能量底物与分子机制尚不清晰。

2025年12月18日，空军军医大学陈志南院士及李玲教授在Nat Commun在线发表相关研究。研究揭示了乳酸不仅是能量底物，更是通过代谢-表观遗传偶联调控肿瘤细胞干性的关键信号分子；同时，阐明了“线粒体CD147/MCT1/LDHB复合物-乳酸氧化-a-酮戊二酸-DNA甲基转移酶3β-SOX2”轴在启动肿瘤转移中的核心作用。该研究研发的靶向线粒体乳酸氧化的精准干预策略，为临床上预防和治疗转移性乳腺癌提供了全新的理论依据和候选疗法。

中华医学会医学细胞生物学分会

执笔人：中国医科大学基础医学院曹流