心肌缺血再灌注损伤是影响急性心肌梗死救治效果的关键因素之一，尽管已经对其中的心脏保护进行了大量研究，但相关药物临床试验均铩羽而归，寻求新机制、探索新靶点就显得尤为重要。

近日，中国医学科学院阜外医院王淼研究团队在Circulation Research （影响因子: 23.2）上发表的一项研究带来了好消息。

研究显示，磷酸二酯酶4B（PDE4B）通过介导中性粒细胞炎症反应和微循环障碍在心肌缺血再灌注损伤中发挥关键作用，而阻断PDE4B既减少心肌细胞死亡，又改善冠脉微血管阻塞，可发挥双重心脏保护作用。

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磷酸二酯酶4（PDE4）包括A-D四个亚型，均特异降解细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP)。PDE4抑制剂作为一类经典的抗炎药，临床上主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病患者，有研究提示，PDE4可能参与心血管疾病发生。

课题组研究发现，在PDE4四个亚型中，心肌缺血再灌注损伤后只有PDE4B表达显著上调，并主要表达于髓样细胞和内皮细胞。

而敲除PDE4B后可以明显减少小鼠心肌缺血再灌注损伤后的心肌梗死面积，并改善心功能。

图1 PDE4B敲除保护小鼠心肌缺血再灌注损伤

机制研究发现，骨髓来源细胞表达的PDE4B协同血管细胞PDE4B促进心肌缺血再灌注损伤。

PDE4B通过cAMP-PKA途径介导了中性粒细胞和内皮细胞粘附分子表达和中性粒细胞黏附血管内皮，并促进中性粒细胞迁移、炎性小体激活和炎症因子释放，从而加重心肌缺血再灌注损伤。

研究还发现，缺血再灌注引发冠脉微循环功能障碍，而阻断PDE4B可以改善缺血累及区域的微循环血流灌注，减轻组织水肿，但不影响限流诱导的血栓形成。

进一步离体冠脉血管研究显示，PDE4B主要通过cAMP-PKA-NO信号通路来调控内皮依赖的血管舒张反应。PDE4B介导缺血再灌注引起的微血管闭塞，从而促进心肌缺血再灌注损伤。

图2 PDE4B介导心肌缺血再灌注的中性粒细胞浸润 (A、B)、炎症反应 (C)和微循环 (D)

从临床转化角度，研究者还探讨了目前临床已有的PDE4亚型非选择性抑制剂对小鼠心肌缺血再灌注损伤的作用，结果显示其具有与PDE4B基因敲除同样的心脏保护作用。

而且阻断PDE4B所产生的血管舒张作用在人冠脉微血管中得到了进一步证实，特别是PDE4抑制剂可以显著改善急性心肌梗死患者相关的微血管功能障碍，充分显示了临床转化的高度可行性。

综上所述，PDE4B在心肌缺血再灌注损伤中发挥关键的调控作用，抑制PDE4B可以改善急性心肌缺血再灌注中的冠脉微循环障碍，并减少心肌梗死面积，改善心功能。这是通过PDE4B-cAMP-PKA信号通路依赖的中性粒细胞炎症反应抑制作用和血管舒张作用两条途径协同实现的。

研究者指出，多靶向心脏保护策略在急性心肌梗死患者救治中受到越来越多的关注，以梗死面积和微循环为代表的多靶向联合治疗可望实现最佳的心脏保护。PDE4B作为单一干预靶点可以同时减少梗死面积和改善微循环，显示出突出的临床转化潜力。

开发PDE4B亚型选择性抑制剂或拓展已有PDE4药物的新用途，有望成为急性心肌梗死患者再灌注时心脏保护的新药。

该研究为降低急性心肌梗死患者的心力衰竭发生及死亡提供了新的防治策略和干预手段。研发PDE4B亚型选择性抑制剂还有望回避目前临床使用的PDE4药物的恶心呕吐副作用。

图3 选择性阻断PDE4B为急性心肌梗死再灌注治疗提供心肌和微血管双重保护

该项研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目等基金支持，依托国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室完成。

万青博士后、徐传胜博士生为本文共同第一作者，王淼为本文通讯作者。王淼课题组致力于冠心病、炎症免疫性血栓疾病的转化研究与新药发现。

来源：Qing Wan, Chuansheng Xu, Liyuan Zhu, Yuze Zhang, Zekun Peng, Hong Chen, Haojie Rao, Erli Zhang, Hongyue Wang, Fei Chu, Xuan Ning, Xuejian Yang, Jinqing Yuan, Yongjian Wu, Yu Huang, Shengshou Hu, De-Pei Liu, Miao Wang. Targeting PDE4B (Phosphodiesterase-4 Subtype B) for Cardioprotection in Acute Myocardial Infarction via Neutrophils and Microcirculation. Circulation Research. 2022 Jul 28. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.122.321365

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