房颤是临床中最常见的心律失常，抗凝治疗是房颤治疗的基础。然而，在抗凝的同时也会带来出血的风险。XIa因子抑制剂的出现给我们带来了曙光。在第33届长城心脏病学会议（GW-ICC 2022）期间，医脉通特邀北京积水潭医院刘巍教授进行了主题为“房颤抗凝治疗新进展”的专访，就目前抗凝药物的局限性及XIa因子抑制剂的疗效和应用前景等进行了介绍。

专家简介

刘巍教授

•北京积水潭医院心内科主任，主任医师，副教授，硕士生导师，博士，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训

• 擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗

• 目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏协会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会青年委员

医脉通：目前可用的抗凝药物种类较多，从最早的华法林，到普通肝素、低分子肝素、Xa因子抑制剂、IIa因子抑制剂等。这些药物的疗效已得到了肯定，但仍存在一定的局限性。请您简单介绍一下目前可用抗凝药物有哪些局限性？

刘巍教授：

目前，临床应用的抗凝药物有多种。非选择性抗凝药物华法林是传统的抗凝药物，其局限性在于个体差异比较大，在应用时需进行个体化调整。需要检测国际标准化比值（INR），根据疾病不同将INR维持在一定范围内。再者，华法林还容易与其他药物或食物发生相互作用。

肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠等药物需要皮下或静脉注射给药，患者应用不方便。

鉴于华法林和这些静脉/皮下制剂的局限性，临床医生更倾向于应用新型口服抗凝药（NOAC）。目前在临床上可用的NOAC有两种：凝血酶直接抑制剂（如达比加群）和Ⅹa因子的抑制剂（如国内可用的利伐沙班和艾多沙班，国外可用的阿哌沙班）。

虽然这些NOAC的疗效确切，但都有其局限性，在降低血栓风险的同时，增加出血风险，严重阻碍了部分房颤患者抗凝治疗的进行。

医脉通：您刚才提到，抗凝药物的应用会导致出血风险的升高，这或严重影响房颤患者的抗凝治疗，Ⅺa因子抑制剂的出现或可在不增加出血风险的情况下降低缺血事件风险。请您简单介绍一下这种药物的机制、发现历程、疗效及应用前景。

刘巍教授：

凝血过程分为外源性和内源性凝血途径，这两种途径有一个共同的路径，产生Ⅹa因子，进而激活凝血酶原，使之变成凝血酶。因此，无论那种NOAC都要作用于这种共同的路径，这种路径的缺陷便是在降低缺血事件的同时增加出血事件风险。

为此，研究者便将探索目标放在了Ⅹa因子上游，Ⅺa因子便是其中的一个关键的内源性凝血酶因子。在激活凝血酶原转变为凝血酶，凝血酶又使纤维蛋白转变为纤维蛋白原的过程中，Ⅺa因子具有正反馈作用（即凝血级联反馈），从而使凝血酶扩增，激活凝血瀑布，使凝血作用进一步增强。

1953年，Rosenthal等首次报道了Ⅺa因子缺陷症，其是一种常染色体隐性遗传性出血病（血友病C）。然而，与其它凝血因子不同，Ⅺa因子缺乏患者很少发生自发性出血，许多患者即使接受手术也不会明显出血。前期试验也发现Ⅺa因子缺乏患者的心血管和静脉血栓风险降低。孟德尔研究也提示遗传性抑制Ⅺa因子与静脉血栓栓塞、缺血性卒中及其亚型（心源性卒中）风险降低相关。这些试验提示，Ⅺa因子或可作为一个潜在的治疗靶点。

除此之外，Ⅺa因子相关的抗凝途径并不通过共同路径，且其对血栓的作用可能强于对出血的作用。因此，相对于靶向Ⅹa因子和Ⅱa因子的凝血药物而言，其出血事件风险更低，或可作为目前抗凝治疗药物的补充。

Asundexian是一种新型口服小分子Ⅺa因子抑制剂，今年ACC年会上发表的PACIFIC AF试验结果显示，在房颤患者中，Ⅺa因子抑制剂Asundexian组的出血事件发生率低于阿哌沙班组，为Ⅺa因子作为抗栓治疗靶标提供了更多的证据，提示Ⅺa因子在房颤抗凝治疗中或具有一定的前景。

PACIFIC AF试验是一项国际多中心、随机、阳性对照、双盲、双模拟、平行组、剂量发现2期研究。共纳入755名患者，研究显示与阿哌沙班组（6例）相比，Asundexian 20mg 组、Asundexian 50 mg组和Asundexian总体的主要终点事件发生率比值分别为0.50、0.16和0.33。Asundexian 20mg组、Asundexian 50 mg组和阿哌沙班组的不良事件发生率分别为47%、47%和49%，3个试验组中因不良反应而停药的患者比例也无明显差异。

图1 主要安全性终点注：ISTH，国际血栓形成与止血学会；BARC，出血学术研究会；TIMI，心肌梗死溶栓治疗。

医脉通：目前在房颤抗凝领域还取得哪些进展，可否请您简单一下（包括药物、器械等）。

刘巍教授：

首先，便是刚才提到的Ⅺa因子抑制剂。虽然目前临床常用的NOAC可显著降低血栓事件风险，但其同时也可增加出血事件风险。Ⅺa因子抑制剂或可在不增加出血风险的情况下，降低血栓事件风险，具有一定的应用前景。

其次，在逆转抗凝药物的出血方面，一些逆转剂出现。例如达比加群的逆转剂依达赛珠单抗（idarucizumab）；Ⅹa因子抑制剂的逆转剂Andexanet alfa。

再者，目前尚缺乏检测药物活性的手段。如何通过检测Ⅹa因子或凝血酶的活性来评估NOAC的疗效，避免出血，也是未来探究的一个方向。

此外，与华法林或NOAC相比，左心耳封堵术的应用也可有效降低卒中的发生风险。然而，在左心耳封堵方面目前还面临着器械带来的血栓问题，并且随着技术的进展，这些事件的风险降低。随着左心耳进入医保，对于无法维持窦律的房颤患者、高出血风险的患者，左心耳封堵也可能成为一个比较好的治疗手段。

第33届长城心脏病学会议（GW-ICC 2022）