肾结石是一种影响肾脏的常见疾病，其特点是复发风险较高。既往研究证实，不论是50mg或100mg，每日1次或2次，氢氯噻嗪都可以预防肾结石复发。因此，50多年以来，噻嗪类利尿剂一直是预防肾结石的基石。然而，既往研究存在方法学上的局限性，如未采用双盲、患者饮食参照老版指南等一系列问题。如果改善上述方法学的局限性后，氢氯噻嗪是否还能够预防肾结石？

2023年3月，新英格兰医学杂志发布了一项随机、双盲研究提示，与安慰剂组比，不同剂量氢氯噻嗪组患者的肾结石复发风险无显著差异，且部分不良事件发生风险较高。这一发现或许会改变长期以来的用药方案。

研究设计

NOSTONE研究是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估一定剂量范围的氢氯噻嗪对肾结石复发的预防作用。研究的主要纳入标准包括：①年龄≥18岁；②过去10年内有至少2次肾结石发作；③肾结石为钙结石，即草酸钙或磷酸钙含量≥50%或两者混合。研究的排除标准为：①继发性肾结石患者；②服用可能干扰肾结石形成药物的患者。在研究期间，患者接受了现行指南推荐的饮食建议。

患者按照1:1:1:1的比例随机分为4组，每日服用12.5mg、25mg或50mg的氢氯噻嗪或安慰剂，计划治疗时间为3年。根据患者纳入研究前10年期间患者肾结石发作次数分层。

主要终点为肾结石复发的剂量-疗效关系。在本研究中，肾结石的定义为结石排出、伴或不伴有典型症状，或存在需手术清除的肾结石。影像学复发的定义为CT可见新发结石或原有结石增大。

次要终点为主要终点的构成部分，如有症状结石复发或影像学复发，以及实验室指标变化，如尿液相对过饱和比。

研究设计

共计纳入416例患者，其中服用12.5mg、25mg以及50mg氢氯噻嗪的患者各有105例，108例和101例，而安慰剂组则有102例。患者中位年龄49岁（IQR：39~55岁），20%（n =85）为女性，随机分组前10年内肾结石中位发作次数为3次（IQR，2~4），其中33%（n = 139）的患者10年内肾结石发作次数≥4次。基线时，有63%（n = 258）的高钙尿症（尿钙排泄率>200 mg/24 h）患者。

中位随访2.9年（IQR 2.0~3.0）后，12.5mg、25mg以及50mg氢氯噻嗪组各有59%（n = 62）、56%（n = 61）和49%（n = 49）的患者出现复发，安慰剂组有59%（n = 60）的患者出现复发。与安慰剂组相比，氢氯噻嗪各剂量的风险比（RR）没有显著差异（12.5mg：1.33；95% CI，0.92~1.93；25mg：1.24；95% CI，0.86~1.79；50mg：0.92；95% CI，0.63~1.36；图1 A），氢氯噻嗪剂量与结石是否复发无关。（趋势比率= 0.98；95% CI，0.87~1.09；P = 0.66）。

在次要终点方面，安慰剂组有34%（n = 35）的患者出现了有症状肾结石复发，而12.5mg、25mg和50mg氢氯噻嗪组则各有38%（n = 40；与安慰剂组相比RR = 1.23；95% CI，0.78~1.95）、40%（n = 43；RR = 1.26；95% CI，0.81~1.97）和28%（n = 28；RR = 0.84；95% CI，0.51~1.38）出现了有症状肾结石复发（图1 B）。

而在影像学方面，49%（n = 46）的安慰剂组患者出现了肾结石复发，氢氯噻嗪组12.5mg、25mg以及50mg组患者肾结石的复发率分别为45%（n = 44）、32%（n=32）以及34%（n = 31）。与安慰剂组相比，氢氯噻嗪25mg和50mg组的影像学肾结石有下降趋势，但没有显著差异（图1 C）。

图1 研究终点

备注：图1 A为主要终点；图1 B为有症状肾结石的复发率；图1 C为影像学肾结石的复发率。

在亚组分析方面，不论患者基线肾结石复发频率、有无高钙尿症、结石草酸钙和磷酸钙含量如何，氢氯噻嗪组与安慰剂组在肾结石复发风险方面无显著差异（图2）。

图2 亚组分析

值得注意的是，在安全性方面，与安慰剂组相比，氢氯噻嗪组发生新发糖尿病、低钾血症、痛风、过敏和血浆肌酐水平超过基线150%的风险较高。

讨论

目前，许多临床指南和专家建议都表明氢氯噻嗪是降低尿钙并降低钙性肾结石复发风险的主要药物。本研究却发现，氢氯噻嗪并不能降低肾结石的复发风险，这可能与三点相关。

首先，既往认为，氢氯噻嗪可以减少尿钙排泄，进而预防肾结石复发。本研究证实，氢氯噻嗪组患者的尿钙水平的确降低，但尿液相对过饱和比（临床上使用这一指标评估含钙结石的形成风险）却并未降低。其次，尿液枸橼酸排泄量与肾结石的发生密切相关，氢氯噻嗪组患者的尿液枸橼酸排泄量低于安慰剂组。最后，本次研究的饮食建议是参照最新指南进行的，而既往研究是参照老版指南进行的，这也可能是本研究与既往研究结果不一致的另一个原因。

不过，本研究也发现，虽然，影像学肾结石的复发率与氢氯噻嗪无显著的剂量疗效关系，但是，25mg和50mg氢氯噻嗪组的影像学肾结石复发率似乎低于安慰剂组，不过需要进一步研究证实。

总的来说，这项研究表明，与安慰剂组相比，氢氯噻嗪组患者的肾结石复发风险无显著差异且与剂量无关，提示氢氯噻嗪或不能降低肾结石的复发风险。或许，只有不断质疑与革新才能够提升医学，造福患者。