靶向药物在急性髓系白血病（AML）治疗领域的不断发展，使得更多AML患者获得重生。目前，AML治疗已经进入新时代，吉瑞替尼作为2021年获批的中国目前唯一的用于治疗复发/难治性（R/R）AML的FLT3抑制剂迸发出别样的生命力，不仅在单药治疗FLT3突变R/R AML中表现出优异疗效，以吉瑞替尼为基础的联合治疗的疗效亦非常显著，还在维持治疗中为AML患者带来了生存获益。那么，临床实践中，FLT3突变R/R AML患者选用吉瑞替尼治疗疗效如何呢？什么时候是开始吉瑞替尼治疗的最佳时机？本期，邀请浙江大学医学院附属第一医院王华锋教授分享一例伴FLT3-ITD、DNMT3A、NPM1共突变的AML患者的治疗经过，并特邀浙江大学医学院附属第一医院金洁教授对此病例进行点评，希望可以解开大家的疑惑！

病例简介

基本信息

患者，女，34岁。2020年12月因“发现白细胞升高”入院。患者当时以咽痛、搏动性头痛，偶伴咳嗽，当地诊所中药治疗（具体不详），疗效不佳，遂至当地医院就诊。

辅助检查

➤血常规：WBC 128.75×10⁹/L，Hb 84g/L，PLT 68×10⁹/L

➤外周细胞形态学：约70%原始细胞

➤骨髓细胞形态学：原始单核细胞加幼稚单核细胞占67%，骨髓象考虑AML-M5

➤免疫分型：原始髓系细胞群约占非红系细胞的65.89%，提示AML可能

➤突变基因检测：FLT3-ITD 154.82%，DNMT3A 52.20%，NPM1 48.60%

病例诊断

AML-M5（FLT3-ITD+，MPN1+，DNMT3A+）

治疗经过

1.满怀希望，却道天不遂人愿——初始治疗两疗程，疗效不佳

2020年11月2日予IA（去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷）方案化疗，住院期间发热，先后予哌拉西林他唑巴坦、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、美罗培南抗感染，泊沙康唑、伏立康唑口服预防性抗真菌感染，化疗后出现血三系下降，骨髓抑制伴发热，予重组人粒细胞刺激因子、输注血小板等对症处理。11月30日复查：

➤骨髓细胞形态学：原始单核细胞比例为4%

➤微小残留白血病（MRD）检测：MRD<0.01%

➤突变基因检测：FLT3-ITD 14.4%，DNMT3A 40.0%，NPM1 74.4%

2020年12月8日骨穿结果显示单核细胞活跃，原始单核细胞加幼稚单核细胞比例为7%，提示复发。

因考虑骨髓抑制明显伴血小板输注无效，配型血小板输注无效，于2020年12月10日换用VA（维奈克拉、阿扎胞苷）方案化疗，2021年1月26日复查显示：

➤骨髓细胞形态学：原始单核细胞加幼稚单核细胞比例为7%

➤MRD检测：MRD 2.594%

➤突变基因检测：FLT3-ITD 5.0%，NPM1 1.5%

2.不抛弃，生的希望——入组临床试验，病情反复

2021年2月5日入组“苯磺酸克立福替尼*”临床试验，一疗程后，2021-3-3复查骨髓提示疾病仍未缓解：

➤骨髓细胞形态学：原始单核细胞加幼稚单核细胞比例为5.5%

➤MRD检测：MRD 3.055%

➤突变基因检测：FLT3-ITD 44.6%，NPM1 14.6%，DNMT3A 28.0%

2021年3月19日再次应用VA方案化疗，因骨髓抑制严重再次入院，血常规提示WBC 0.3×10⁹/L, Hb 51g/L, PLT 1×10⁹/L。

2021年4月18日出现血尿，血尿400-500mL。

2021年4月22日CT提示小脑出血伴水肿，蛛网膜下出血。

2021年4月19-20日出现头晕、头痛、咽痛，塞来昔布胶囊、曲马多缓释片、地塞米松等止痛对症治疗，疗效欠佳。次日有剧烈头痛，不能除外脑出血，头颅CT平扫显示：左侧小脑半球高密度占位，大脑镰旁高密度影，考虑血小板重度低下相关性颅内出血、尿道出血，予甘露醇+呋塞米降颅内压，地塞米松减轻颅内水肿，及止痛对症，并输注重组人凝血因子Ⅶa止血，5月28日提示左侧小脑半球高密度影，较前病灶范围缩小、密度减低，水肿好转；原蛛网膜下腔出血，现片基本吸收。

血象恢复、症状改善后予出院，2021年5月25日复查骨髓：

➤骨髓细胞形态学：原始细胞比例为20%

➤MRD检测：MRD 14.810%

3.不放弃，一线生机——复发后应用吉瑞替尼治疗

2021年6月2日应用吉瑞替尼120mg qd单药治疗桥接移植，6月15日复查骨髓：

➤骨髓细胞形态学：未见原始细胞

➤MRD检测：MRD 10.33%

➤突变基因检测：FLT3-ITD 12.2%，NPM1 8.7%

4.山穷水尽疑无路，柳暗花明又一村——移植后吉瑞替尼维持治疗一年，持续CR

2021年6月19日起应用FLAG（氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子）方案预处理，6月24日复查骨穿：

➤骨髓细胞形态学：骨髓有核细胞减少，未见原始细胞

➤MRD检测：MRD 0.571%

2021年7月3日再次出血，血尿伴血块。

2021年7月4日提前回输，行亲缘全相合造血干细胞移植（HSCT），+12天血小板植活，+20天粒系植活，于7月23日出仓，情况稳定，MRD阴性、基因转阴。

2021年9月应用吉瑞替尼维持治疗，目前已经维持一年，后续持续CR、MRD和基因阴性。

王华锋教授

浙江大学医学院附属第一医院血液科博士/副主任医师/硕导

美国City of Hope国家医学中心博士后

美国布朗大学以及英国Royal Free Hospital访问学者

浙江省551人才计划医坛新秀

中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员

浙江省医师协会血液学分会秘书

浙江省领军型创新创业团队成员

主持国家及省部级课题多项

发表SCI论文20余篇，其中以第一作者或通讯作者发表18篇，分别发表在Lancet Hematology、Leukemia、Clinical Transitional Medicine、Blood Cancer Journal等期刊，总影响因子超120分

国际会议口头报告及摘要报告多次，获得4次美国血液学年会ASH Abstract Achievement Award

浙江省卫生科技进步二等奖（3/10）

病例点评

AML是临床常见的恶性血液肿瘤之一，R/R AML因缺乏标准治疗方案成为临床诊疗面临的主要挑战。随着对AML发病机制的深入探索，分层治疗成为AML诊疗策略制定的核心。R/R AML的治疗按照年龄、体能状况、突变基因等进行分层，对于适合化疗的患者，可以选择诱导化疗方案；如果患者伴有FLT3突变等基因突变特征，则可以选择FLT3抑制剂等靶向药物¹。治疗随访过程中微小残留病（MRD）亦成为当前基本的预后分层指标，未能达到MRD阴性或者MRD复发与疾病复发和不良结局相关²。

FLT3突变是AML患者中最常见的突变之一。过去，AML治疗主要采用化疗方案，然而FLT3突变R/R AML患者接受挽救性化疗临床获益不佳³。近年来，FLT3抑制剂吉瑞替尼在R/R AML领域的突破备受关注。一项国际、多中心、开放性Ⅲ期ADMIRAL研究⁴显示，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼单药治疗在FLT3突变R/R AML治疗中缓解率获益（完全缓解和伴部分血液学恢复的完全缓解率，34.0% vs 15.3%）和远期生存获益（中位总生存，9.3个月 vs 5.6个月，p<0.001）更为显著，且接受HSCT的患者口服吉瑞替尼维持治疗能显著延长中位总生存（16.2个月 vs 8.4个月，p=0.024）。此外，ADMIRAL研究亚组结果分析显示：共突变基因最多的是NPM1（46.6%）和DNMT3A（31.0%），在伴有NPM1和DNMT3A共突变的患者中吉瑞替尼组较化疗组显示出更大的生存获益。

本病例患者33岁，为年轻患者，且伴有FLT3-ITD、DNMT3A、MPN1突变，予IA、VA方案等诱导治疗后仍复发，经吉瑞替尼单药治疗后行HSCT，后续应用吉瑞替尼维持治疗已一年，达持续CR、MRD阴性、基因转阴。这是吉瑞替尼单药治疗FLT3突变且合并其他突变R/R AML患者的成功病例。吉瑞替尼单药治疗使AML患者获得了更长生存，相信随着其联合治疗等更多临床探索，将有望进一步提高AML的疗效，能为AML患者带来更多临床获益。

金洁教授

医学博士，教授，博士生导师

享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者

浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任

浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任

国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人

浙江省血液病临床医学研究中心主任

浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人

浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人

中国女医师协会血液学专委会主任委员

抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员

CSCO中国抗白血病联盟副主任委员

中国医师协会血液学会常务委员

中国医师协会整合血液学会副主任委员

CSCO抗白血病联盟副主任委员

CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员

海峡两岸血液学会常务委员

中国健促会血液学会常务委员

浙江医学会血液学分会前任主任委员

浙江省医师学会血液学分会会长

在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia、JHO等SCI收录杂志上发表学术论文280余篇，以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步一等奖2项

参考文献：

1.中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南(2021年版)[J].中华血液学杂志,2021,42(08):624-627.

2.Heuser M, Freeman SD, Ossenkoppele GJ, et al. 2021 Update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood. 2021 Dec 30;138(26):2753-2767.

3.Cortes JE, Khaled S, Martinelli G, et al. Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD acute myeloid leukaemia (QuANTUM-R): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):984-997.

4.Perl AE, Martinelli G, Cortes J, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N. Engl. J. Med. 2019;381:1728-1740.

*苯磺酸克立福替尼未获中国NMPA审批，此内容仅供临床交流使用。

文章内容仅限医疗卫生专业人士学术交流使用。