2023 年美国癌症研究协会年会（AACR）已圆满落幕，在本次会议上共有 98 家中国企业发布基于自身项目的研究进展，恒瑞医药公布了其ADC产品SHR-A1811，在HER2表达/突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤中开展的临床前研究数据及临床Ⅰ期试验数据。医脉通特邀该Ⅰ期临床试验研究者——中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫教授与姚和瑞教授，点评临床意义，解读研究数据。

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专家简介

宋尔卫院士

• 乳腺外科教授、主任医师，博士生导师

• 中国科学院院士

• 第十三届、十四届全国人大代表

• 中山大学医学部主任

• 中山大学孙逸仙纪念医院院长

• 《乳腺癌保乳治疗》主编

• 研究成果共计发表SCI论文165篇，被引用逾14000次

• 获评Science杂志2003年度全球十大科技进展

• 以第一完成人获国家自然科学二等奖，全国创新争先奖、何梁何利科学与技术创新奖、谈家桢生命科学成就奖、广东省科学技术突出贡献奖、全国五一劳动奖章、世界科学院医学科学奖等

精益求精，普惠患者

2020年，乳腺癌已经成为了中国女性第一大恶性肿瘤，新发病例42万1，且发病率仍在逐年增加。人表皮生长因子受体2（HER2）在乳腺癌发病机制中起到重要作用，HER2阳性（IHC 3+或ISH+）和低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的乳腺癌是构成乳腺癌疾病负担最主要的类型，分别占全部类型乳腺癌患者的15%-20%和45%-55%2。进一步完善这类患者的治疗获益势在必行。

近年来针对HER2阳性或低表达乳腺癌靶向治疗，开展了层出不穷的临床试验，累积了丰富的临床证据。随着我国科研水平不断地提高，国产原研药物百花齐放，基于中国人群的研究逐渐增多。创新药物的研发全球化的趋势，为中国乳腺癌患者带来更贴个体化的临床数据，进一步改善其临床获益。

在本次2023年AACR会议上，我国自主研发的创新性ADC药物SHR-A1811公布了临床前期研究3和Ⅰ期临床试验数据4。其Ⅰ期临床试验为治疗HER2表达或突变的晚期实体瘤的FIH研究，证实SHR-A1811对于HER2阳性或者低表达的乳腺癌晚期患者具有良好的缩瘤作用，在HER2阳性或者突变的其他肿瘤当中也观察到了客观缓解。同时，SHR-A1811展现出了良好的安全性。目前相关的Ⅲ期随机对照研究也正在有序推进，未来有望提供更长期的大样本研究数据。

宋尔卫院士表示，“我们期待更多具有国产自主知识产权的创新药物问世，以更低的经济负担为患者提供国际水平的治疗，惠及更多乳腺癌患者，助力《健康中国2030规划纲要》的目标达成。”

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专家简介

姚和瑞教授

• 肿瘤内科教授、主任医师、博士生导师

• 中山大学孙逸仙纪念医院副院长

• 乳腺内科主任、Ⅰ期临床研究中心主任学科带头人

• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员

• 中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专委会常务委员

• 中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员

• 广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会后任主任委员

• 广东省医学会肿瘤学分会副主任委员

• 广东省医学会临床研究学分会副主任委员

• 广东省医院协会医学伦理专业委员会副主任委员

行成于思，未来可期

本次针对我国自主研发的ADC药物SHR-A1811进行的Ⅰ期临床试验，纳入了263名平均三线治疗的HER2阳性或突变的实体瘤晚期患者，接受了至少一剂SHR-A1811。结果显示，所有患者的ORR率达到53.6%，其中ORR在HER2阳性和低表达乳腺癌晚期患者中分别达到76.9%和49.4%，并且在HER2阳性或者突变的尿路上皮癌、结直肠癌、胃以及胃食管交界处癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌等患者中都观察到客观缓解作用。同时，SHR-A1811在所有患者中表现出良好的安全性和耐受性。以上数据证实，SHR-A1811在既往接受过治疗的晚期实体肿瘤患者中展示出良好的肿瘤缓解作用，并且未受HER2表达水平、癌种和既往治疗方案限制，对推进多癌种的抗HER2治疗具有里程碑的意义。

在药物结构方面，SHR-A1811由曲妥珠单抗、可酶切的GGFG连接子以及DNA拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（SHR9265）构成，优化药物抗体偶联比（DAR），形成有效载荷的空间位阻，使得酶切后的穿膜性和杀伤性较强，半衰期降低，清除效率提高，有望实现安全优效的设计目的。既往在Ⅰ期临床试验研究中，T-DXd针对HER2阳性或低表达乳腺癌患者都具有客观反应率，后续PFS数据也显示出良好的的疾病控制持久性。SHR-A1811的结构优化在临床前研究中显示出良好的稳定性和改进的安全性，同时在本次Ⅰ期临床研究中展现了极佳的肿瘤控制效果，尽管尚未得到长期PFS数据，但6个月PFS率为73.4%，已显示出良好疗效。基于以上结果，临床上对于SHR-A1811的疗效潜力极具信心，认为其未来将收获良好的PFS数据。

ADC分子的性质由各个组分的整体所决定，单克隆抗体、连接子、有效的载荷、位点、偶联的类型和所设定药物的抗体偶联比，任何组合产生的ADC产物会具有物理化学上的异质性，该异质性可能会影响其稳定性，药代动力学和清除率，从而对ADC药物的整体安全性和有效性产生影响。姚和瑞教授指出，“SHR-A1811具有高渗透性的有效荷载，优选的DAR值，强大的效率和更好的临床安全性，在同类的ADC产品中显示出了良好的潜力。”