表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的驱动基因，以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）为代表的分子靶向药物的问世为NSCLC的治疗带来了突破性疗效。目前第三代EGFR-TKIs已在临床中广泛应用，成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗，但耐药是NSCLC靶向治疗不可避免的难题。本文重点介绍了EGFR-TKIs的耐药相关机制，以及联合治疗克服NSCLC耐药的探索，以期为EGFR-TKIs抗耐药治疗提供参考。

第三代EGFR-TKIs及其耐药机制

目前已上市的第三代EGFR-TKIs主要包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、olmutinib、lazertinib（韩国上市）等，此外还有艾维替尼、贝福替尼、瑞泽替尼、奥瑞替尼以及ASK120067等三代EGFR-TKI处于在研阶段^[1]。

第三代EGFR靶向药物耐药机制总体上可概括为EGFR依赖性和非EGFR依赖性耐药机制。EGFR依赖性耐药为EGFR基因或蛋白本身发生改变，使EGFR-TKIs无法靶向杀伤肿瘤细胞。EGFR依赖性的耐药机制包括C797、G796、G724、L792和20ins突变等。EGFR非依赖性耐药主要包括EGFR下游信号通路异常激活、融合基因、生存旁路异常激活和组织学转化等^[2]｡

第三代EGFR-TKIs联合疗法

在当前EGFR-TKIs抗耐药研究中，EGFR-TKIs新药物的研发速度远远不及临床药物耐药的发生速度，且新药物的应用仍无法避免耐药性的再次出现，新药物与新耐药机制的对抗终将是场拉锯战、持久战，且很难避免后者占据上风。因此联合用药可能是克服或延迟获得性耐药出现的更有效率的策略^[3]。

联合化疗

化疗是EGFR-TKI耐药后的常见治疗手段，奥希替尼可以逆转ABCB1介导的多药耐药性，包括紫杉醇、秋水仙碱和长春新碱，表明EGFR-TKI和化疗联合的可行性。

日本的一项随机对照、开放标签的2期研究评估奥希替尼联合培美曲塞/卡铂用于EGFR T790M突变患者二线治疗的疗效和安全性。结果显示，奥希替尼联合铂类和培美曲塞通常可耐受，并且具有可控的安全性，但并不能延长患者的生存期（OS）。奥希替尼单药治疗组的中位无进展生存期（PFS）为15.8个月，联合治疗组为14.6个月（ p =0.83）。值得注意的是，奥希替尼联合化疗对脑转移的晚期NSCLC患者具有良好的控制作用。尽管奥希替尼联合化疗被认为是延缓耐药发生并实现长期临床缓解的实用策略，尤其是对于存在脑转移的患者，但仍需要更多的研究数据证实^[4]。

联合放疗

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南指出，对于缓慢或孤立性进展的患者仍可继续使用奥希替尼，同时配合局部治疗。局部放疗可一定程度提供疾病控制，同时增加血脑屏障的通透性，使EGFR-TKIs更易通过血脑屏障，从而能够更好地在中枢神经系统发挥抗肿瘤作用。同样，EGFR-TKIs 对放疗也有一定程度的增敏作用，可提升其局部控制率。多项临床试验正在探索第三代EGFR-TKIs联合放疗的安全性和有效性。

联合抗血管生成

具有获得性EGFR-TKI耐药性的肿瘤可能表现出VEGF表达的显著上调，暗示增强VEGF通路信号是肿瘤对EGRF-TKI耐药的潜在机制之一。第三代EGFR-TKIs和抗血管生成药物的联合疗效正在探索中。一项1/2期单臂开放标签试验显示，接受奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗的患者的总体缓解率（ORR）为80%，中位PFS为19个月（95%CI，15-24个月）。从数值上来看并没有显著优于FLAURA研究中奥希替尼单药的中位PFS（18.9 个月），ORR（80% vs 80%）也没有明显差异^[5]。这可能是因为奥希替尼提高PFS和 OS的程度非常高，使得联用贝伐珠单抗的额外获益不能突破统计学的显著性边界。值得注意的是，本研究中的颅内缓解率为100%，优于FLAURA研究中的66%，但由于纳入的脑转移患者仅有6例，应谨慎解读这一结果。

联合靶向治疗

三级突变C797S是导致第三代EGFR-TKIs耐药的最常见机制。C797S突变同时存在反式突变和顺式突变。发生反式突变时肺癌细胞虽然对第三代 EGRF-TKIs具有耐药性，但仍对第一、三代EGRF-TKIs联合疗法敏感，发生顺式突变时肺癌细胞对单独或者联合使用 EGRF-TKIs均不敏感。目前已经有部分四代EGFR-TKIs进入临床研究，能否让患者获益还需进一步探索。

除C797S突变外，MET扩增为奥希替尼最常见的耐药原因，近年来开发了越来越多的MET抑制剂，大致可分为三类：小分子MET受体抑制剂（如赛沃替尼、克唑替尼、cabozantinib、capmatinib、tepotinib等）、MET受体单克隆抗体（如奥妥珠单抗）及其配体抗体HGF抗体（例如ficlatuzumab和rilotumumab）。MET抑制剂联合EGFR-TKI可以克服获得性的、MET介导的奥希替尼耐药。Ib期TATTON研究正在评估奥希替尼联合其他靶向疗法的耐受性和安全性，包括赛沃替尼、selumetinib（MEK1/2抑制剂）、度伐利尤单抗（抗PD-L1单克隆抗体）。MET抑制剂tepotinib联合奥希替尼的II期研究（NCT03940703）也正在进行中。

对于 NSCLC 这类高异质性的恶性肿瘤而言，采用单靶点药物进行治疗的过程中往往也激活了肿瘤的逃逸机制，从而促使肿瘤细胞能够经由其他旁路再次激活并增殖，最终造成肿瘤复发和转移。因此，研究高效低毒且具有安全性的药物，尽可能多地抑制肿瘤信号通路成为了目前研究的热点内容。目前多靶点抗肿瘤药物如舒尼替尼、索拉非尼、凡德他尼、阿西替尼等治疗 NSCLC 也进入了临床试验阶段^[6]。

小结

第三代EGFR-TKI耐药机制复杂多样，涉及到一系列基因和信号通路的改变，耐药后的治疗选择极具挑战。联合治疗是逆转EGFR-TKIs耐药的重要策略，但其临床获益有待更多的研究论证。

参考文献：

1. 李延康, 贺钢枫. 奥希替尼继发性耐药机制及应对方案的研究现况[J]. 转化医学杂志,2022,11(4):247-254.

2.ShiyuLi,et al,The prospect of combination therapies with the third-generation EGFR-TKIs to overcome the resistance in NSCLC.Biomed Pharmacother. 2022 Dec;156:113959.

doi: 10.1016/j.biopha.2022.113959.

3. 黄国栋, 刘心宁, 曹玉风,等. 非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药机制研究新进展[J]. 青岛大学学报:医学版, 2022, 58(5):786-790.

4. Osimertinib versus osimertinib plus chemotherapy for non-small cell lung cancer with EGFR (T790M)-associated resistance to initial EGFR inhibitor treatment: An open-label, randomised phase 2 clinical trial.Eur J Cancer. 2021 May;149:14-22. doi: 10.1016/j.ejca.2021.02.019.

5. Yu H A, et al. Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-Free Survival for Patients With Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancers: A Phase 1/2 Single-Group Open-Label Trial. JAMA Oncol. 2020;6(7):1048-1054.

6. 陈蕊, 赵达, 王丽娜. 非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及治疗策略[J]. 肿瘤防治研究, 2017, 44(3):6.