医脉通导读

本项研究未发现抗抑郁药升高儿童青少年单相抑郁患者躁狂/轻躁狂风险的证据：随访12周时，治疗组与对照组风险相当，这也是抗抑郁药相关转躁预计发生的时间窗；随访52周时，两组风险虽有轻微差异，但或可归因于抗抑郁药之外的因素。

单相抑郁患儿随访12周内发生躁狂/轻躁狂的最重要的预测因素包括：既往曾因精神科问题住院治疗（HR 2.12）；经住院诊断单相抑郁（HR 2.27）；父/母罹患双相障碍（HR 4.09）；随访开始前4个月内使用过抗精神病药（HR 4.42）；随访开始前4个月内使用过抗癫痫药（HR 7.01）。将抗抑郁药添加至模型对结果无显著影响。

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2023年10月10日是第32个世界精神卫生日。今年的全国宣传主题为“促进儿童心理健康，共同守护美好未来”。

抗抑郁药是否会诱发单相抑郁患者的躁狂/轻躁狂发作，目前尚不明确。已有多项研究表明，发育中的大脑更容易受到药物不良反应的影响；鉴于使用抗抑郁药的儿童青少年越来越多，探讨抗抑郁药与这一年龄段单相抑郁转躁风险具有重要的临床及公卫意义。

然而，作为发生率较低的事件，躁狂发作很难在随机对照研究中加以探讨。此外，既往相关研究还存在其他局限性，包括样本量过小（统计学效力不足）、纳入标准过严（如排除存在躁狂风险的个体）、随访时间过长（致使转躁难以归因）等，增加了结果解读的难度。此外，儿童青少年单相抑郁转躁的预测因素也有必要在大规模样本中加以澄清。

研究简介

一项9月27日在线发表于JAMA Psychiatry.的队列研究中，瑞典卡罗林斯卡研究所Suvi Virtanen及其合作者对以下两个课题展开了探讨：1. 相比于未接受抗抑郁药治疗的儿童青少年单相抑郁患者，使用此类药物治疗者的躁狂/轻躁狂发生率是否增加；2. 这一风险的潜在预测因素。

本项研究具有以下优势：

1. 研究框架更先进：通过使用“目标试验模拟研究”（target trial emulation study）框架，较好地控制了观察性研究中可能被忽略的偏倚，如恒定时间偏倚。

2. 样本量更大、代表性更强：纳入瑞典2006年7月1日至2019年12月31日间被诊断为ICD-10单相抑郁的全部43 677名4-17岁儿童青少年患儿，女孩66%，中位年龄15（四分位距[IQR] 14-16）岁。

3. 时间窗更科学：国际双相障碍学会（ISBD）工作组共识建议，针对抗抑郁药相关心境转躁的观察期为8周；考虑到儿童青少年药物加量较慢，本项研究额外增加4周，最终随访期为12周。相比于既往研究动辄数年的随访期，这一时长更接近治疗相关躁狂发生的时间窗，其间发生的终点事件更容易归因于抗抑郁药的使用。

研究比较了诊断后90天内开始（治疗组）及未开始使用抗抑郁药（对照组）的患儿的躁狂/轻躁狂发生率，终点为随访12周及52周被诊断为躁狂发作或双相障碍，或开始使用心境稳定剂（锂盐、丙戊酸、卡马西平）。研究还探讨了单相抑郁患儿随访12周时发生躁狂/轻躁狂的预测因素。

研究结果

43 677名患儿中，24 573人（56%）在诊断后90天内开始使用抗抑郁药治疗，其中超过95%使用SSRIs，以氟西汀和舍曲林最多；自诊断至开始使用抗抑郁药的间隔很短（平均10天；中位数 1 天 [IQR，0-11天]）。12周和52周时，分别有96人和291人发生终点事件。

风险

第12周的意向治疗分析（ITT）中，治疗组躁狂/轻躁狂的累积发生率为0.26%（95%CI, 0.19% - 0.33%），对照组为0.20%（0.13% - 0.27%），风险差0.06%（-0.04% 至 0.16%），风险比（HR）1.29（0.83 - 2.03），差异无统计学意义。符合方案分析结果与ITT分析结果相似（风险差0.06%, −0.04% 至 0.16%），差异无统计学意义。

第52周，治疗组躁狂/轻躁狂的累积发生率为0.79%（95%CI, 0.68% - 0.91%），对照组为0.52%（0.40% - 0.63%），风险差0.28%（0.12% - 0.44%），HR 1.54（1.18 - 2.00），差异有统计学意义。符合方案分析中，两组风险差为0.15%（−0.11% 至 0.41%)，差异无统计学意义。

采用不同队列、暴露、随访及转归定义的一系列敏感性分析结果与主要分析相似。

预测因素

单相抑郁患儿随访12周内发生躁狂/轻躁狂的最重要的预测因素包括：

▶ 既往曾因精神科问题住院治疗（HR 2.12, 95%CI 1.08-4.17）

▶ 经住院诊断单相抑郁（2.27, 1.13-4.58）

▶ 父/母罹患双相障碍（4.09, 2.24-7.44）

▶ 随访开始前4个月内使用过抗精神病药（4.42, 2.16-9.06）

▶ 随访开始前4个月内使用过抗癫痫药（7.01, 3.31-14.84）

随访12周内发生躁狂/轻躁狂的患儿中，58%存在上述至少一个预测因素。将抗抑郁药添加至模型对结果无显著影响。

结论

本项研究未发现抗抑郁药升高儿童青少年单相抑郁患者躁狂/轻躁狂风险的证据。随访12周时，治疗组与对照组风险相当，这也是抗抑郁药相关转躁预计发生的时间窗；随访52周时，两组风险有轻微差异，但治疗组风险的增加可能归因于抗抑郁药之外的因素。

近期存在精神病性症状、既往精神科住院史、双相障碍障碍家族史均为单相抑郁患儿短期内转躁的预测因素，与既往研究结果一致。此外，近期使用抗癫痫药同样与躁狂/轻躁狂有关，表明患儿可能已经出现情绪不稳。由上述因素构成的预测模型的一致性指数为0.77，未来有望进一步提升及应用于临床，以协助识别转躁风险更高的单相抑郁患儿。

文献索引：Virtanen S, Lagerberg T, Takami Lageborn C, Kuja-Halkola R, Brikell I, Matthews AA, Lichtenstein P, D'Onofrio BM, Landén M, Chang Z. Antidepressant Use and Risk of Manic Episodes in Children and Adolescents With Unipolar Depression. JAMA Psychiatry. 2023 Sep 27:e233555. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2023.3555. Epub ahead of print. PMID: 37755835; PMCID: PMC10534997.