随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）辅助治疗研究在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的不断开展和数据更新，EGFR-TKI的术后辅助治疗适应证也相继获批，并被纳入到国内外权威指南与共识中。其中，第一代EGFR-TKI埃克替尼和第三代EGFR-TKI奥希替尼的辅助治疗应用一直以来备受关注，尤其是在ADAURA研究的5年总生存期（OS）数据出炉后，再次引起广泛热议。医脉通特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院李鹤成教授盘点了NSCLC国内外权威指南与共识，详解EGFR-TKI在NSCLC术后辅助治疗中的应用。

以基因为标靶，精准锚定EGFR突变NSCLC辅助治疗人群

EGFR突变是NSCLC的重要驱动基因之一，有研究显示亚裔早中期肺腺癌患者中EGFR突变阳性率与晚期相似，均为50%左右，其中常见的EGFR敏感突变包括19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R点突变，在所有EGFR突变中约占90%^[1]。在中国开展的ICAN研究中，术后IA期、IB期、II期和IIIA期患者中的EGFR突变率分别为63.2%、55.4%、54.1%和48.5%，患者基数庞大^[2]。随着精准靶向治疗席卷至早中期NSCLC，这部分患者的诊疗策略也逐渐趋于规范化、个体化。

EGFR突变检测在早中期肺癌患者的个体化治疗中起着至关重要的作用，目前，国内外各大权威指南和共识对此均有推荐。具体而言，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（2023 v5）指出，对于可切除的IB期至IIIA期和IIIB期（仅T3，N2）NSCLC患者，推荐进行EGFR突变检测，以确定是否可以选择EGFR-TKI进行辅助治疗^[3]。《CSCO非小细胞肺癌临床诊疗指南》（2023版）指出，对于术后II/III期非鳞癌患者，应进行EGFR突变检测以指导辅助靶向治疗（Ⅰ级推荐）^[4]。《中华医学会肺癌临床诊疗指南》（2023版）建议，含腺癌成分的NSCLC，无论患者的临床特征（如吸烟史、性别、种族或其他等）如何，都应常规行EGFR突变检测（1类推荐证据），同时IB~III期（按照IASLC第8版标准）术后患者的手术病理标本需常规行EGFR突变检测（1类推荐证据）^[5]。

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图1. 《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（2023 v5）

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图2. 《CSCO非小细胞肺癌临床诊疗指南》（2023版）

此外，选择准确、快速、恰当的检测方法，全面筛选出适用靶向药物的目标人群具有重要临床意义。EGFR突变的检测应采用国家药品监督管理局批准的扩增阻滞突变系统（ARMS）、Super ARMS、cobas或下一代测序（NGS）等方法，应涵盖EGFR 18、19、20、21号外显子以包括其主要的突变类型如19del、L858R等。在临床实践中，多种检测方法各具有优缺点，临床医生在制定检测策略时，应该兼顾时效性和靶向基因数量，在评估患者可供检测的标本质量及能适用的检测方法后，综合考虑患者就诊时间和疾病进展情况，对术后患者选择适宜的检测策略，为临床治疗决策提供最大程度的帮助^[6]。

源于循证，形于指南，精准推进EGFR突变NSCLC辅助治疗

对于早中期携带EGFR突变的NSCLC患者，靶向治疗的有效性已在多项EGFR-TKI辅助治疗研究中得到证实。III期EVIDENCE研究评估了一代EGFR-TKI埃克替尼 vs 辅助化疗在完全切除的II-IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR突变NSCLC患者中的疗效，研究显示，埃克替尼较辅助化疗可显著改善DFS获益（中位DFS：47.0个月 vs 22.1个月；HR=0.36，P＜0.001），但其OS数据尚不成熟，且在全分析集中，OS HR为0.91^[7]。

三代EGFR-TKI突破了一代EGFR-TKI生存获益的局限，不仅能够改善患者的DFS，还可有效延长患者的生存，并明确了IB期患者可从术后辅助靶向治疗中获益。ADAURA研究是首个探讨三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗可切除IB~IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR敏感突变阳性（Ex19del/L858R）NSCLC的III期研究。DFS结果显示，对于II~IIIA期患者，奥希替尼组中位DFS长达65.8个月，优于安慰剂组的21.9个月（HR = 0.23），疾病进展或死亡风险降低77%，其4年DFS率高达70%；对于IB~IIIA期总人群，奥希替尼组中位DFS长达65.8个月，优于安慰剂组的28.1个月（HR = 0.27），疾病进展或死亡风险降低73%，其4年DFS率高达73%^[8]。长达5年随访的OS结果显示，对于II~IIIA期患者，奥希替尼组相较于安慰剂组可显著提高5年OS获益（5年OS率：85% vs 73%；HR = 0.49，P＜0.001）；对于IB~IIIA期总人群，奥希替尼组的5年OS获益亦有显著改善（5年OS率：88% vs 78%；HR = 0.49，P＜0.001），死亡风险均显著下降51%。亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗在各亚组中具有一致性OS获益，无论患者是否接受辅助化疗或处于何种疾病分期，均不影响奥希替尼辅助治疗的OS获益。在安全性方面，奥希替尼的安全性分析与既往报道一致，未出现新的安全信号^[9]。

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图3. II-IIIA期人群的OS分析

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图4. IB-IIIA期总人群的OS分析

基于ADAURA研究的优异结果，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（2023 v5）指出，对于既往接受过辅助化疗或不适合接受含铂化疗、完全切除后的IB~IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者，推荐奥希替尼作为辅助治疗选择，奥希替尼是目前NCCN指南唯一*推荐的辅助靶向治疗药物^[3]。《CSCO非小细胞肺癌临床诊疗指南》（2023版）指出，对于适宜手术的IIA期、IIB期、IIIA或IIIB期（T3N2M0）NSCLC、行根治性手术且术后检测为EGFR敏感突变阳性患者，推荐术后奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗（Ⅰ级推荐）^[4]。此外，《I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南》（2021版）对于完全切除的EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗给出推荐意见：IB期患者可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A类证据，推荐）；IIA、IIB期患者推荐EGFR-TKI [如奥希替尼（1A类证据）、埃克替尼（1B类证据）]辅助治疗（一致推荐）；IIIA、IIIB期（T3N2M0）患者推荐EGFR-TKI [如奥希替尼（1A类证据）、埃克替尼（1B类证据）]辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）^[10]。

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图5. 《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（2023 v5）

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图6. 《I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南》（2021版）

近日，2023版国家医保目录正式公布，奥希替尼术后辅助治疗适应证成功准入医保目录，适用于IB~IIIA期携带EGFR Ex19del/L858R突变阳性NSCLC患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。此前，埃克替尼辅助治疗适应症已纳入医保，适用于完全切除的II~IIIA期EGFR敏感突变NSCLC的术后辅助治疗。随着此次奥希替尼术后辅助治疗适应证纳入医保，将进一步扩大应用范围，覆盖至IB期患者，更多的惠及早期肺癌患者。

恪于规范，成于实践，EGFR突变NSCLC辅助治疗的长期管理

对于接受术后EGFR-TKI辅助治疗的NSCLC患者，辅助期间的长期管理对于预后也起着重要作用。在辅助治疗模式方面，《I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南》（2021版）指出，在使用EGFR-TKI进行辅助治疗时，既可以使用EGFR-TKI单药，亦可采取辅助化疗序贯EGFR-TKI的治疗模式；临床医生可根据患者的风险、体能状况和个人意愿选择合适的辅助靶向治疗模式^[10]。目前已有辅助化疗后采用奥希替尼辅助维持治疗显示出了良好的疗效与生存获益式^[9]，各大指南亦有推荐。

对于EGFR-TKI辅助治疗时间，各大指南对此也有所定义。《I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南》（2021版）指出，可根据患者术后体能状况恢复情况决定启动EGFR‐TKI辅助治疗的时间，最晚不超过术后10周；对于接受过辅助化疗的EGFR突变阳性患者，可继续接受第三代EGFR‐TKI奥希替尼辅助治疗，开始奥希替尼辅助治疗的时间通常不晚于术后26周；术后EGFR‐TKI辅助治疗的时间应不少于2年^[10]。《埃克替尼术后辅助治疗非小细胞肺癌专家共识》（2023版）指出，推荐EGFR敏感突变的II~IIIA期NSCLC患者至少接受2年的埃克替尼术后辅助治疗^[11]。此外，《ESMO专家共识：EGFR突变非小细胞肺癌的管理》（2022版）已明确指出，对于手术切除的、IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者，推荐使用3年奥希替尼辅助治疗^[12]。奥希替尼辅助治疗3年已展现出显著的5年OS获益^[9]。

对于辅助治疗后的疾病复发监测，微小残留病灶（MRD）已愈来愈受到临床的关注，并已显示出在预测早期疾病复发方面的潜力。多项研究提示，术后MRD状态可为NSCLC术后复发风险提供参考，与MRD阴性患者相比，术后MRD阳性患者复发风险显著更高，术后MRD状态是术后患者预测复发的显著指标^[13-15]。我国首个《肺癌MRD检测和临床应用共识》（2021版）指出，早期非小细胞肺癌患者根治性切除术后，MRD阳性提示复发风险高，需进行密切随访管理，建议每3~6个月进行一次MRD监测^[16]。

对于疾病复发后的管理，现有数据表明，耐药的生物学机制因复发时间的不同而不同。尽管尚缺乏前瞻性的比较数据，但是《ESMO专家共识：EGFR突变非小细胞肺癌的管理》（2022版）指出：对于EGFR-TKI辅助治疗期间出现疾病复发的患者，应停止EGFR-TKI治疗，除非是寡病灶复发，可行局部消融治疗。无论是完成辅助治疗后疾病复发，还是辅助治疗期间出现疾病复发，均推荐再次活检以明确耐药机制^[12]。

小结 EGFR-TKI改写了早中期NSCLC术后辅助治疗的格局，是EGFR突变阳性NSCLC患者术后辅助治疗的重要选择，且目前已有多个EGFR-TKI的辅助治疗适应证进入医保目录，极大减轻患者经济负担，惠及更多肺癌患者。在临床实践中，临床医生应根据患者自身情况，结合权威指南推荐，为患者选择合适的辅助靶向治疗方案，从而降低术后复发风险，进一步延长患者的生存时间。

* 日期截止至2023年12月19日

本材料由AZ学术支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-127119，过期日期：2024-3-19