尽管得益于蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和单克隆抗体等药物的问世，近年来多发性骨髓瘤（MM）患者的生存率得到了前所未有的改善，但是MM仍不可治愈，并且伴随每一次的复发，患者产生的耐药性更强，因此多线复发难治的MM治疗仍然具有挑战性，需要替代疗法以克服耐药。

目前，新型靶向疗法在复发难治性（R/R）MM的治疗中显示出鼓舞人心的疗效。塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，在2021年已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，与地塞米松联用，适用于既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗 CD38 单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。值此之际，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授立足MM治疗的新药探索格局，结合临床经验，分享目前中国MM治疗的难点痛点和近期领域进展，以飨读者！

马军教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤

专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。

医脉通：新药的不断涌现丰富了MM的治疗选择，使目前MM患者的生存率得到了前所未有的改观。能否请您谈谈有哪些新药、新疗法值得关注？

马军教授：随着基础医学和转化医学的蓬勃发展以及对疾病探索的深入，各种治疗靶点不断被发现，与之相应的新型靶向药物也不断涌现。CD38、SLAMF7、BCMA，以及其他新型免疫治疗靶点，例如G蛋白偶联受体5D（GPRC5D）、Fc受体同系物5（FcRH5）等，层出不穷，为MM患者带来了更多的治疗选择。

在免疫疗法方面，单克隆抗体是首个获批用于MM的免疫治疗，包括靶向CD38（达雷妥尤单抗[Dara]、isatuximab）和SLAMF7的单克隆抗体（elotuzumab）。其中，Dara因其良好的有效性，已越来越多的应用于前线治疗，但在Dara治疗过程中CD38表达水平会下降，导致补体依赖的细胞毒性作用（CDC）和抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）减弱，因此患者可能会随着时间的推移产生耐药性¹。除以上所述的单克隆抗体之外，其他类型的免疫疗法包括抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体，以及CAR-T疗法，均在探索中，但这些疗法在中国的可及性仍然较差。

在新型小分子药物方面，肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制，核输出蛋白1（XPO1）是负责转运肿瘤抑制蛋白（TSP）等200多种蛋白质的核输出蛋白，因此靶向XPO1从而抑制抑癌蛋白的核输出，是一种极具前景的抗肿瘤疗法。塞利尼索是一款由XPO1介导的核输出抑制剂，可促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白在核内储留和再激活，同时下调多种致癌蛋白水平，从而诱导肿瘤细胞凋亡，以及恢复耐药MM细胞药物敏感性，且正常细胞不受影响（见图1）。塞利尼索凭借独特的作用机制和良好的临床研究数据，已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于R/R MM的治疗，成为R/R MM患者的新型治疗选择。

图1. XPO1抑制剂恢复耐药MM细胞药物敏感性的分子机制³

医脉通：MM多种疗法百花齐放，但是遗憾的是，目前MM仍是一种不能治愈的疾病。能否请您结合中国的现状，谈谈目前MM的治疗存在哪些尚待解决的难题？

马军教授：中国逐渐进入老龄化社会，到2030年我国＞60岁的人口将占25%，与日本和欧美等国家相似，因此，多线复发难治是老年MM患者的首要难题。对IMiDs、PIs和单克隆抗体等常用药物难治患者的治疗，仍然是MM治疗的致命弱点。三重难治甚至多重药物难治的MM患者在临床治疗上仍具挑战性。研究显示，对抗CD38单克隆抗体、2种IMiDs、2种PIs耐药（即“五药难治”）的患者，中位总生存（OS）期仅为5.6个月¹。

由于IMiDs、PIs和单克隆抗体等各类新药的引入，MM患者的生存率得到显著提高，但由于患者基因的进一步改变，大多数患者最终往往会以侵袭性更强的疾病复发²。因此，如何解决MM侵袭性复发的问题也是目前MM治疗的难点之一。

对于R-ISS III期高危MM患者而言，目前临床结局较为一般，5年无进展生存（PFS）率仅24%，5年OS率仅40%³。对于伴髓外疾病（EMD）的MM患者，一项研究表明，EMD患者的OS明显差于无EMD患者（38个月 vs. 109个月；P<0.001）⁴。此外，目前EMD的发生机制尚不能完全明确，国际上对于EMD的治疗也尚无共识或指南。综上，多重耐药、侵袭性复发、R-ISS III期、伴EMD等预后不良因素，让本就不可治愈的MM患者更是陷入累卵之危，亟待新的疗法出现为患者带来更长的缓解和生存。

医脉通：作为MM治疗的首要难题，R/R MM近期有哪些前沿进展值得关注？

马军教授：近期，在中国开展的一项单臂、多中心、II期注册性临床研究（MARCH研究⁵）结果在BMC Med杂志发表。基于全球II期STORM研究，塞利尼索联合低剂量地塞米松（Xd）在对PIs、IMiDs和抗CD38单克隆抗体难治的R/R MM患者中，显示出显著的临床获益。MARCH研究则进一步验证了Xd方案在中国R/R MM患者中的研究结果。

MARCH研究共纳入82例R/R MM患者，其中55例（67.1%）患者存在高危细胞遗传学异常，18例（22.0%）患者伴有肾功能异常。患者中位既往治疗线数为5，所有患者对PIs（硼替佐米）和IMiDs（来那度胺）均难治，其中20例（24.4%）属于PIs（硼替佐米）、IMiDs（来那度胺）和抗CD38单克隆抗体（达雷妥尤单抗）三重难治人群，12.2%患者曾接受过CAR-T治疗。研究主要终点为客观缓解率（ORR）。该研究结果（如表1）所示，ORR的95%CI的下限（19.7%）大于预先定义的临界点15%，研究终点已达。此外，患者达到部分缓解（PR）或更深缓解的中位时间为1个月，中位缓解持续时间（DOR）为4.7个月（95% CI 2.02，NE）。随着治疗持续时间的延长，患者可获得更深缓解。此结果证实了Xd方案用于中国多线治疗、高危MM患者具有可观的疗效。

表1. 最佳总体缓解总结⁵

表1.png

在三重难治患者中，ORR为25.0%。mITT人群中位PFS和OS分别为3.7个月和13.2个月。不同亚组的疗效一致（见图2）。最常见的3/4级不良事件（AEs）包括贫血（57.3%）、血小板减少（51.2%）、淋巴细胞减少（42.7%）等。多次给药后未显示出明显的药物积累。在中国和西方人群之间未发现在药代动力学（PK）方面存在种族差异。

图2. ORR的亚组分析。虚线表示本研究报告ORR≤15%的零假设⁵

简而言之，MARCH研究的ORR结果令人鼓舞，证实了Xd方案可为中国R/R MM患者（包括三重难治性患者）带来显著的临床获益。并且，通过支持性治疗和药物剂量调整，安全性可控，未发生预期以外的AEs。

塞利尼索联合方案除了可为R/R MM患者带来临床获益，在伴EMD的MM患者中也展示了令人鼓舞的疗效。伴有EMD的MM患者从新药时代的获益是有限的。STORM研究中，分析了27例接受Xd方案治疗的EMD患者。在16例可评估的患者中，1例患者达到非常好的部分缓解（VGPR），4例患者达到部分缓解（PR），2例患者达到微小缓解（MR），4例患者达到疾病稳定⁴（SD）。

如以上两项研究所见，塞利尼索联合方案或可为复发难治、多重耐药、晚期和/或伴高危因素的MM患者提供新的治疗希望。

医脉通：您对当前新型免疫靶向治疗在MM中的应用有何展望，您认为塞利尼索将会给中国骨髓瘤患者带来哪些获益？

马军教授：目前美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲血液学协会联合欧洲肿瘤内科学会（EHA-ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO），以及中国多发性骨髓瘤诊治指南等国内外权威指南均将塞利尼索方案纳入R/R MM的指南推荐。而且，Xd方案已获得FDA和NMPA批准用于R/R MM患者的治疗。随着塞利尼索在中国的上市，用药可及性大大提高，有望惠及更多MM患者。

塞利尼索的多种新型联合方案，例如联合其他小分子靶向药物、单克隆抗体、ADC等，具有极大的应用前景，期待未来能有更多塞利尼索联合方案应用于中国患者的数据，形成“中国经验”，为广大中国MM患者以及临床医生带来更多的治疗选择。

小结

新药时代，各种单克隆抗体、小分子靶向药物和免疫疗法等新型治疗方式纷至沓来，极大地丰富了MM患者的治疗选择，使MM患者的生存情况获得了显著改善。但目前仍无标准的治疗方式，可逆转MM的多种不良预后因素导致的困境，多线复发、多重难治、伴EMD等难题亟待解决。塞利尼索作为全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，在中国R/R MM和伴EMD的MM患者中均显示出了优异的应用前景，期待其在未来能有更多研究成果公布，为广大中国MM患者的临床获益添砖加瓦！

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

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参考文献：

1.Offidani M, Corvatta L, Morè S, Manieri MV, Olivieri A. An update on novel multiple myeloma targets. Expert Rev Hematol. 2022;15（6）:519-537. doi:10.1080/17474086.2022.2085088

2.Sgherza N, Curci P, Rizzi R, Musto P. Novel Approaches Outside the Setting of Immunotherapy for the Treatment of Multiple Myeloma: The Case of Melflufen, Venetoclax, and Selinexor. Front Oncol. 2021;11:716751. Published 2021 Sep 30. doi:10.3389/fonc.2021.716751

3.Sellin M, Berg S, Hagen P, Zhang J. The molecular mechanism and challenge of targeting XPO1 in treatment of relapsed and refractory myeloma. Transl Oncol. 2022;22:101448. doi:10.1016/j.tranon.2022.101448

4.Li Y, Sun Z, Qu X. Advances in the treatment of extramedullary disease in multiple myeloma. Transl Oncol. 2022;22:101465. doi:10.1016/j.tranon.2022.101465

5.Qiu L, Xia Z, Fu C, et al. Selinexor plus low-dose dexamethasone in Chinese patients with relapsed/refractory multiple myeloma previously treated with an immunomodulatory agent and a proteasome inhibitor （MARCH）: a phase II, single-arm study. BMC Med. 2022;20（1）:108. Published 2022 Apr 5. doi:10.1186/s12916-022-02305-4