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导读

乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）同时阳性是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的一类不典型血清学模式，可能与HBV基因变异有关，但这种现象与慢性乙型肝炎（CHB）患者显著肝纤维化和肝硬化的相关性仍不清楚。近日，南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授团队于JAMA Netw Open（JCR分区1区，影响因子 13.353）发表的一项研究显示：HBsAg和抗-HBs同时阳性是CHB患者显著肝纤维化和肝硬化的独立风险因素，尤其是在乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性患者中。

研究方法

这是一项回顾性研究，连续纳入2015年01月10日至2021年03月31日期间来自南京大学医学院附属鼓楼医院和淮安市第四人民医院未抗病毒治疗的CHB患者。使用天冬氨酸氨基转移酶（AST）与血小板比值指数（APRI）、FIB-4指数[包括年龄、AST水平、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平和血小板计数]、瞬时弹性成像或超声检查确定显著肝纤维化和肝硬化患者。

主要结局是HBsAg和抗-HBs同时阳性患者的显著肝纤维化和肝硬化的比例。符合以下至少1项定义为显著肝纤维化：1）APRI ≥ 1.5；2）FIB-4 ≥ 3.25；3）肝脏硬度值≥ 8 kPa；符合以下至少1项定义为肝硬化：1）APRI ≥ 2.0；2）FIB-4 ≥ 6.5；3）肝脏硬度值≥ 11 kPa；4）超声提示肝硬化。血清HBsAg水平≥0.05 IU/mL且抗-HBs水平≥10mIU/mL定义HBsAg和抗-HBs同时阳性。

研究结果

1. 患者特征

在6534例入组患者中，4033例患者（61.7%）为男性，中位（IQR）年龄为41.0（33.0-52.0）岁。HBsAg和抗-HBs同时阳性者共277例（4.2%）。与抗-HBs阴性患者相比，HBsAg和抗-HBs同时阳性患者年龄更大[中位数（IQR），46.0（33.0-55.5）岁vs 41.0（33.0-52.0）岁，P = 0.005]，HBeAg阳性比例更高[277例患者中的123例（44.4%）vs 6257例患者中的2115例（33.8%）；P<0.001]，ALT水平较高[中位数（IQR），45.1（24.6-119.0）U/L vs 36.7（22.0-77.0）U/L；P=0.001]，AST水平较高[中位数（IQR），35.0（23.5-68.4）U/L vs 28.3（21.6-51.0）U/L；P<0.001]，血小板计数较低[中位数（IQR），173.0×103/μL（129.0-212.5×103/μL）vs 185.0×103/μL（141.0-224.0×103/μL）；P=0.004]，白蛋白水平较低[中位数（IQR），4.37（4.11-4.56）g/dL vs 4.43（4.17-4.61）g/dL；P=0.02]以及HBsAg水平较低[中位数（IQR），2.8 log10（1.6-3.4 log10）IU/mL vs 3.3 log10（2.6-3.9 log10）IU/mL；P<0.001]。

表1 抗-HBs阴性和阳性CHB患者的临床特征比较

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2. 比较抗-HBs阴性和阳性患者显著肝纤维化和肝硬化的比例

与抗-HBs阴性患者相比，HBsAg和抗-HBs同时阳性患者的APRI评分[中位数（IQR），0.5（0.3-1.4）vs 0.4（0.3-0.9）；P<0.001]、FIB-4评分[中位数（IQR），1.4（0.9-2.6）vs 1.1（0.7-2.1）；P<0.001]和肝脏硬度值[中位数（IQR），7.5（6.2-9.8）kPa vs 6.3（5.2-8.1）kPa；P=0.003]更高。

表2 抗-HBs阴性和阳性患者的肝纤维化分期比较

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与抗-HBs阴性患者相比，HBsAg和抗-HBs同时阳性患者显著肝纤维化[277例患者中的102例（36.8%）vs 6207例患者中的1397例（22.5%）；P<0.001]和肝硬化[277例患者中的87例（31.4%）vs 6213例患者中的1194例（19.2%）；P<0.001]的比例也更高。

3. 显著肝纤维化和肝硬化的相关因素

在单因素分析中，男性（OR，1.37；95%CI，1.22-1.55；P<0.001），ALT水平较高（OR，1.01；95%CI，1.01-1.01；P<0.001），血清HBV DNA水平较高（OR，1.32；95%CI，1.28-1.35；P<0.001）、HBsAg和抗-HBs同时阳性（OR，2.01；95%CI，1.56-2.58；P<0.001）、HBeAg阳性（OR，2.23；95%CI，1.99-2.51；P<0.001）以及HBeAg和抗-HBs交互（OR，2.57；95%CI，1.79-3.70；P<0.001）与显著肝纤维化相关。

表3 CHB患者显著肝纤维化和肝硬化危险因素分析

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多因素分析校正其他指数后，HBsAg和抗-HBs同时阳性是CHB患者显著肝纤维化（OR，2.29；95%CI，1.56-3.38；P<0.001）和肝硬化（OR，1.73；95%CI，1.12-2.68；P=0.01）的独立危险因素。然而，根据HBeAg状态对肝硬化相关因素进行亚组分析，HBsAg和抗-HBs同时阳性与肝硬化的相关性仅在HBeAg阴性患者中观察到（OR，1.66；95%CI，1.05-2.62；P=0.03），未在HBeAg阳性患者中观察到（OR，1.45；95%CI，0.87-2.43；P=0.16）。

研究结论

HBsAg和抗-HBs同时阳性是HBV感染后的一种少见血清学模式，且与更严重的疾病状态相关（如显著肝纤维化和肝硬化），尤其是在HBeAg阴性患者中。因此，对于具有这种血清学模式的CHB患者，有必要在随访期间密切监测肝纤维化和肝硬化的潜在进展，但其发生的确切机制尚未完全阐明，需要进一步研究。

第一作者介绍

王健南京大学医学院附属鼓楼医院感染科，医师，博士，主持市级科研课题两项，获国家发明专利2项，软件著作权1项，江苏医学科技奖二等奖1项，江苏省五四青年集体奖1项，以第一/共一作者发表SCI论文30余篇，包括JAMA Netw Open、Antivir Res、Obesity、Hepatol Commun等国际学术期刊。

丁蔚茅 淮安市第四人民医院主任医师，淮安市传染病学会委员，淮安市中西医结合学会委员，淮安市医学会肿瘤学分会委员，获省科技进步奖2项，市科技进步一等奖1项，以第一作者及通讯作者发表SCI论文10余篇。

刘嘉城 南京大学医学院附属鼓楼医院医师，硕士，发表SCI论文14篇，获EASL青年研究者奖。

通讯作者介绍

吴超教授

• 南京大学医学院附属鼓楼医院感染科主任医师、教授、博士生导师

• 江苏省医学会感染病学分会主任委员

• 中华医学会感染病学及肝病学分会委员

• 南京大学病毒与感染病研究所所长

• 美国、欧洲肝病学会（AASLD）（EASL）会员

• 欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID）会员

• 以第一负责人承担国家自然科学基金3项、国家传染病重大专项子课题及省部级科研项目8项

• 发表第一及通讯作者学术论文150余篇，其中SCI收录120余篇，累计影响因子1120.879，单篇最高影响因子71.421，包括Lancet Infect Dis、JAMA Network Open、J Hepatol、Hepatology、Am J Gastroenterol、Aliment Pharmacol Ther等，其中3篇论著入选ESI高被引论文。为10余个SCI期刊的编委及特约审稿人。

黄睿副教授

• 南京大学医学院附属鼓楼医院感染科，副主任医师，副教授，硕士生导师

• 中华医学会感染病学分会青年委员

• 中华医学会肝病学分会肝病基础医学与实验诊断协作组委员

• 江苏省医学会感染病分会青年委员

• EASL、AASLD、ESCMID会员，获EASL青年研究者奖

• 江苏省333高层次人才，南京市卫生青年人才，获南京市杰出青年基金

• 意大利锡耶纳大学医院访问学者

• 发表SCI论文103篇，其中第一或（共同）通讯作者83篇，累计影响因子约1005.668，单篇最高影响因子71.421，包括Lancet Infect Dis、JAMA Network Open、J Hepatol、Hepatology、Am J Gastroenterol、Aliment Pharmacol Ther、PLoS Pathog等，其中2篇论著入选ESI高被引论文。Microbiology Spectrum、Frontiers in Medicine和Frontiers in Public Health杂志编委，Aliment Pharmacol Ther、Front Immunol、Emerg Microbes Infect等10余个SCI杂志的审稿专家。

参考文献：Wang J, Ding W, Liu J, et al. Association of Coexistent Hepatitis B Surface Antigen and Antibody With Severe Liver Fibrosis and Cirrhosis in Treatment-Naive Patients With Chronic Hepatitis B. JAMA Netw Open. 2022 Jun 1;5(6):e2216485. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.16485.