在刚刚结束的世界肾脏病大会（WCN）上公布了STOP-ACEi研究、PROTECT研究和青蒿琥酯治疗狼疮肾炎（LN）的研究进展，上述3项研究结果的发布为临床提供了更加丰富的决策依据。

要点概览

①对于晚期慢性肾脏病（CKD）患者，不应仅根据估算肾小球滤过率（eGFR）较低而停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）/血管紧张素II受体拮抗剂（ARB），并且在使用过程中，应谨慎滴定，尝试达到最大耐受剂量；

②Sparsentan可以有效降低IgA肾病患者的蛋白尿水平；

③青蒿琥酯可以提高LN标准治疗的疗效，并且在年轻男性活动性LN患者中疗效更优。

一、STOP-ACEi研究

研究背景

目前，有学者认为晚期和进展期CKD患者停用ACEi/ARB可以改善肾功能，生活质量或运动能力。也有学者持相反意见，认为晚期CKD患者应该继续使用ACEi或ARB。本次大会上，来自英国赫尔大学医学院的Sunil Bhandari教授公布了STOP-ACEi的研究结果，并认为晚期CKD患者不应仅根据eGFR水平停用ACEi或ARB。

研究设计

这是一项开放标签、多中心的随机临床研究，旨在确定继续使用ACEi/ARB三年后，是否能够改善患者的eGFR。

关键纳入标准：

①年龄≥18岁；

②eGFR≤30ml/min/1.73㎡；

③eGFR下降速率＞2ml/min/1.73㎡；

④血压≤160/90mmHg；

⑤入组前ACEi/ARB治疗史≥3个月；

⑥肾病专家随访史≥3个月。

关键排除标准：

①接受肾脏替代治疗（KRT）的患者；

②需要特殊治疗的免疫介导肾病；

③3个月内发生卒中或急性心肌梗死的患者。

入组患者按照1:1的比例分为继续使用ACEi/ARB组（继续用药组）和停止使用ACEi/ARB组（停药组）。研究的主要终点是eGFR水平，并排除接受KRT的患者。次要终点为①终末期肾脏病（ESKD）和KRT；②肾脏复合终点，包括eGFR下降率＞50%、ESKD和KRT；③住院率；④运动能力；⑤生活质量；⑥血红蛋白；⑦心血管事件。

研究结果

总计入组411例患者，其中继续用药组205例，停药组206例。随访3年后，继续用药组脱访40例（死亡22例），停药组脱访41例（死亡17例）。两组患者的基线情况没有显著差异，两组患者中位年龄均为63.3岁，未合并糖尿病的患者比例相似（64% vs 62%），基线中位eGFR均为18ml/min/1.73㎡。

在主要终点方面，不论是采用CKD-EPI还是MDRD评估的eGFR，两组患者的eGFR均出现下降，且无显著性差异，两组之间的差异仅为-0.7ml/min/1.73㎡（95% CI，-2.5~1.0；P = 0.42，图1）。

图1 STOP-ACEi研究中，两组患者的eGFR变化曲线

备注：红色为停药组，蓝色为继续用药组。eGFR计算方式为MDRD公式

3年随访后，继续用药组有56%的患者进展为ESKD，而停药组有62%的患者进展为ESKD（图2）。校正相关基线因素后，与继续用药组相比，停药组发生ESKD的风险较高（HR = 1.28；95% CI，0.99~1.65；P = 0.06）。

图2 STOP-ACEi研究中两组患者进展为ESKD的风险

在心血管事件、死亡、不良事件（高钾血症）、生活质量、运动能力及住院发生风险方面，两组之间无显著性差异。

在亚组分析中，除了CKD合并1型糖尿病患者可能更适合停用ACEi/ARB治疗外，其他患者可能更需要继续使用ACEi/ARB治疗（图3）。

图3 STOP-ACEi研究的亚组分析

总的来说，对晚期和进展性CKD患者而言，停用ACEi/ARB并没有提升eGFR水平或延缓肾病进展。因此，Sunil Bhandari教授认为若ACEi/ARB用于治疗CKD患者的高血压、蛋白尿或心血管疾病，则不应仅根据eGFR较低而停止使用。

二、PROTECT研究

研究背景

Sparsentan是一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），这是一种新型药物，可双重阻断内皮素A型（ETA）和血管紧张素II 1型（AT1）受体。既往的2期研究表明，Sparsentan可以在短期（36周）内降低免疫球蛋白A（IgA）肾病患者的蛋白尿。最近获得美国食品和药物管理局的批准，用于有高危进展风险的成年IgA肾病患者减少蛋白尿。那么，Sparsentan用于IgA肾病患者长期治疗效果如何？

在本次WCN大会上，来自澳大利亚悉尼大学的Muh Geot Wong教授公布了PROTECT研究的中期分析。

研究设计

PROTECT研究是一项正在进行的多国、多中心、随机双盲3期临床研究，旨在评估接受了ACEi和/或ARB最大限度治疗，但仍有明显蛋白尿的IgA肾病成年患者中，服用Sparsentan（对照组服用ARB）的疗效和安全性。

该研究的纳入标准为：

①≥18岁；②经活检证实的IgA肾病患者（不包括继发于其他疾病或IgA血管炎的IgA肾病）；③基线蛋白尿水平≥1.0g/d；④eGFR≥30ml/min/1.73㎡；⑤入组前正在接受稳定剂量的ACEi/ARB治疗，持续治疗时间≥12周；⑥血压≤150/100mmHg。

入组患者在停止使用ACEi/ARB后，随机分为2组，即Sparsentan组和ARB组。该研究的持续时间总共270周，双盲期110周。在试验开始前的最初14天，患者每日服用200mg Sparsentan或150mg ARB；14天以后剂量增加至400mg Sparsentan或300mg ARB，完成双盲研究后，将停药4周，并进入开放标签拓展研究阶段（图4）。

图4 PROTECT研究的研究设计

本次公布的中期分析的主要疗效终点为第36周时，患者24h蛋白尿水平的变化。探索性终点为尿蛋白的完全缓解（＜0.3g/d）和部分缓解（＜1.0g/d）。安全性终点为不良事件的发生风险。

研究结果

PROTECT研究共计纳入404例患者，Sparsentan组和ARB组各纳入202例。两组的基线信息如下图（图5）所示。

图5 PROTECT研究的基线信息

疗效数据截止时的中位持续治疗时间为64.1（30.1~94.4）周，安全性数据截止时间为86.9（48.9~110.0）周。

在第36周时，Sparsentan组和ARB组的蛋白尿都出现了下降，然而，Sparsentan组下降了49.8%，ARB组下降了15.1%。与ARB组相比，Sparsentan组的蛋白尿水平显著降低（RR = 41%，P＜0.0001）。值得注意的是，从第4周开始，两组患者的蛋白尿水平就出现显著差异（图6）。

图6 PROTECT研究中，两组患者蛋白尿水平的变化曲线

备注：Sparsentan组为蓝色，ARB组为黄色

在亚组分析表明，不论患者基线情况如何，Sparsentan组的降蛋白尿水平均优于ARB组。在蛋白尿完全缓解率和部分缓解率方面，Sparsentan组均优于ARB组（图7）。

图7 PROTECT研究中的探索性研究终点结果

备注：Sparsentan组为蓝色，ARB组为黄色

值得注意的是，在第36周时，两组患者的血压并未出现显著差异。在安全性上，虽然，Sparsentan组的不良事件发生率高于ARB组（88% vs 78%），但是，ARB组（19% vs 11%）有更多患者因为不良事件而退出研究。

总的来说，目前的数据表明，对于成年IgA肾病患者而言，Sparsentan的疗效优于ARB，且安全性较高。

三、青蒿琥酯治疗狼疮肾炎安全有效

研究背景

相信对于青蒿琥酯，我们都不陌生，是诺贝尔奖获得者屠呦呦发现的重要药物。然而，青蒿琥酯是一种疟原虫红内期无性体快速杀虫剂，对抗氯喹的恶性疟原虫有效，似乎与肾内科毫无关系。那么，这个概念是否是正确的呢？

在本次WCN大会上，来自中国中山大学附属第一医院的余健文教授公布了青蒿琥酯治疗狼疮肾炎（LN）的相关研究，该研究结果表明青蒿琥酯对活动性LN患者安全有效。

研究设计

这是一项多中心、前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照的临床研究，旨在评估LN标准治疗方案联合青蒿琥酯的有效性和安全性，并探讨了青蒿琥酯的最佳有效剂量。

研究的纳入标准为：

①14~65岁；

②系统性红斑狼疮（SLE）患者；

③经肾活检确诊的活动性LN患者；

④对于病理分型为IV或IV+V的LN患者，其24h蛋白尿需≥1g、血清肌酐＞1.3mg/dL、尿沉积阳性；

⑤对于病理分型为III，III+V和V的LN患者，其24h蛋白尿需≥2g、血清肌酐＞1.3mg/dL。此外，该研究排除了eGFR＜30ml/min/1.73㎡的患者。

入组患者按照1:1:1的比例分为了3组，分别为对照（安慰剂）组、青蒿琥酯25mg（每日2次[BID]）、青蒿琥酯50mg（BID）。所有患者均接受标准治疗，即糖皮质激素+霉酚酸酯（MMF）。

该研究的主要终点为缓解率，即部分或完全缓解率。

在本研究中，完全缓解率被定义为蛋白尿＜0.3g/24h，尿沉积阴性，白蛋白正常，血清肌酐稳定（波动＜15%）；

部分缓解率的定义为尿蛋白在0.3~2.9g/24h之间，或较基线下降了至少50%，白蛋白＞30g/L，血清肌酐稳定（波动＜15%）；

治疗失败的定义为①尿蛋白＞3g/24h；②蛋白尿在0.3~2.9g/24h之间，但血清白蛋白＜30g/L；③血清肌酐增加30%以上。

研究结果

总计入组90例患者，其中对照组入组30例，青蒿琥酯25mg和50mg组分别入组31例和29例，干预6个月后，对照组、青蒿琥酯25mg和50mg组分别脱访3例、5例和6例。三组患者的基线特征无较大差异。

随访6个月后，与对照组（20%）相比，青蒿琥酯25mg（28.6%）和50mg（27.6%）组患者的完全缓解率似乎较高。在治疗反应率方面，对照组为80%（95% CI，61.4~92.3），低于青蒿琥酯25mg（89.3%；95% CI，71.8~97.7）或50mg组（86.2%；95% CI，68.3~96.1），然而并未出现显著差异（图8）

图8 青蒿琥酯研究的主要研究结果

在亚组分析中，青蒿琥酯50mg组中的男性LN患者的治疗反应率显著高于对照组（100% vs 50%；P = 0.046；.图9）。

图9 青蒿琥酯研究的亚组分析结果

最后，在安全性方面，三组患者无显著差异。

总的来说，这项前瞻性研究显示，青蒿琥酯可能有利于活动性LN患者的治疗，并且年轻男性LN患者的获益似乎更大。