在淋巴瘤治疗史中，利妥昔单抗的出现引领淋巴瘤治疗进入了”新时代“，利妥昔单抗联合化疗方案目前已成为多数淋巴瘤亚型的标准方案。但很多淋巴瘤患者对化疗无法耐受，或经标准方案治疗后治疗选择有限，故临床上亟需探索低毒、高效的治疗方案以延长患者生存期、提高生活质量。来那度胺作为新一代免疫调节类抗肿瘤药物，在淋巴瘤治疗中已显示显著临床活性。近年来多项研究证实了利妥昔单抗联合来那度胺（R2）方案在部分淋巴瘤亚型中具有良好的疗效和安全性。与此同时，国产来那度胺和利妥昔单抗的获批上市使R2方案的可及性大幅提高，在良好疗效的基础上进一步减轻患者经济负担，增加患者获益。本文将依据国内外权威指南推荐，并结合相关研究，探讨R2方案在淋巴瘤领域的应用前景。

1+1＞2，利妥昔单抗与来那度胺相互协作，共谱新篇

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，通过靶向结合CD20，经由抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应（ADCC）、补体依赖的细胞毒性反应（CDC）以及直接诱导细胞凋亡等多种方式消耗CD20阳性的B细胞。来那度胺是一种免疫调节剂，能够抑制TNF-α、IL-1、IL-6及IL-12的分泌，促进人外周血单核细胞分泌抗炎因子IL-10，从而诱导肿瘤细胞凋亡。研究显示，来那度胺可通过ADCC效应协同增强利妥昔单抗杀伤肿瘤效应，共同促进肿瘤细胞的凋亡，其较传统免疫化疗方案具有更好的安全性，毒副作用发生率更低¹。

砥砺前行，从中外权威指南看R2方案在淋巴瘤中的强势应用

在良好的临床疗效和安全性数据及丰富的循证证据支持下，R2方案已被多项指南推荐用于多种亚型的淋巴瘤治疗。

惰性淋巴瘤篇

滤泡性淋巴瘤（FL）

FI是一类较为常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），其最常见的表现是无痛性淋巴结肿大，典型表现为多部位淋巴组织侵犯。在西方国家占NHL患者的22％～35％，在国内占NHL患者的8.1％～23.5％²。在FL的治疗中，R2方案进行了诸多探索。

对于初治FL患者，II期CORRELATION研究显示³，R2方案和R-化疗方案总缓解率（ORR）分别为61%和65%，中位随访72个月，两组中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均未达到（图1），6年PFS率分别为60%和59%，6年OS率均为89%，且无新增安全性事件。此外，一项III期试验也对R2方案在晚期初治FL患者中的疗效进行了探索，结果显示，R2方案和R-化疗方案120周的ORR相似，分别为48%和53%，3年PFS率分别为77%和78%⁴。该研究结果提示，R2方案与R-化疗方案疗效及安全性均相似，R2方案提供了一种可接受的无化疗替代方案。

图1 CORRELATION研究R2方案和R-化疗方案PFS（A）和OS（B）

对复发难治性FL（R/R FL）患者，III期AUGMENT研究显示⁵，相较于R-安慰剂方案，R2方案可显著改善患者PFS（P＜0.001），两组中位PFS分别为39.4个月和14.1个月（图2）。I/II期HOVON110/ReBeL研究则是对R2联合苯达莫司汀方案的安全性进行了探索，该研究仅报告1项剂量限制性毒性（DLT），不良事件多为2级，提示R2联合苯达莫司汀方案具有良好的安全性和耐受性⁶。

图2 AUGMENT研究R2方案与R-安慰剂方案PFS

R2方案在初治和R/R FL中的良好疗效及安全性数据为其纳入指南推荐奠定了良好基础，2023版CSCO淋巴瘤指南将R2方案作为老年或体弱初治FL患者的I级推荐（2A类）和R/R FL的I级推荐（2A类）。2023年V5版NCCN指南将R2方案作为初治和R/R FL患者的首选方案（2A类）。

套细胞淋巴瘤（MCL）

MCL是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的小至中等大小、单形性成熟B细胞肿瘤，占NHL的6%~8%⁷。多项研究对R2方案在MCL患者中的疗效及安全性进行了验证。

一项R2方案治疗初治MCL患者的单臂研究结果显示，中位随访64个月，中位PFS和缓解持续时间（DOR）未达到，3年和5年PFS率分别为80.3%和63.9%，3年和5年OS率分别为89.5%和77.4%，R2方案表现出持久的反应和可控的安全性。另外一项单臂研究则是验证了R2联合维奈克拉方案在初治MCL中的疗效，ORR和CR率高达96%和86%，中位PFS和OS均未达到⁹。

对于复发难治性MCL（R/R MCL），一项I/II期单臂研究结果显示，ORR为57%，中位PFS和OS分别为11.1个月和24.3个月，提示R2方案治疗R/R MCL患者疗效良好¹⁰。意大利一项II期研究则是对R2联合苯达莫司汀方案的疗效进行了验证，中位随访29个月，中位PFS为20个月（图3A），中位OS未达到（图3B）¹¹。

图3 意大利II期研究R2联合苯达莫司汀方案中位PFS（A）和OS（B）

基于R2方案在初治和R/R MCL患者中展示出的良好疗效及安全性，2023版CSCO淋巴瘤指南将R2方案作为初治不适合移植MCL患者的II级推荐和R/R MCL患者的Ⅰ级推荐（2A类）。2023年V5版NCCN指南则是将R2方案作为初治MCL患者非强化治疗首选方案和R/R MCL患者首选方案（2A类）。

边缘区淋巴瘤（MZL）

MZL是一组起源于滤泡边缘区的B细胞恶性肿瘤，可发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织。多项研究数据证实了R2方案在MZL治疗中的疗效及安全性。

一项II期研究显示¹²，R2方案在初治MZL患者中ORR高达93%，CR率达70%，中位随访75.1个月，中位PFS为59.8个月，中位OS未达到，5年OS率为96%，未发生治疗相关的死亡，长期随访结果稳定，未发生额外安全性事件，提示R2方案对初治MZL患者疗效及安全性良好。

在III期AUGMENT研究中¹³，对于复发难治性MZL（R/R MZL）患者，中位随访65.9个月，R2方案和R-安慰剂方案中位PFS分别为27.6个月和14.3个月，中位OS均未达到，5年OS率分别为83.2%和77.3%，R2方案疗效优于利妥昔单抗单药治疗。此外2项II期研究的长期随访结果显示，R2方案治疗后采用来那度胺维持治疗对初治和R/R MZL患者均具有良好的疗效和可控的毒性，初治MZL患者中位PFS为94个月，中位OS未达到（图4A）；R/R MZL患者中位PFS为8.8个月，中位OS为140个月（图4B）¹⁴。

图4 初治MZL患者（A）和R/R MZL患者（B）R2方案PFS和OS

基于R2方案良好的疗效及安全性数据数据，R2方案在初治和R/R MZL治疗中获得2023版CSCO淋巴瘤指南III/IV期Ⅰ级推荐（2A类）。2023年V5版NCCN指南将R2作为初治MZL其他推荐方案（2B类）和R/R MZL的首选方案（2A类）。

侵袭性淋巴瘤篇

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

在侵袭性淋巴瘤中，R2方案也展现出了良好的疗效及安全性。DLBCL是在临床表现和预后等多方面具有高度异质性的恶性肿瘤，是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，约占全部NHL的25%～50%¹⁵。在R/R DLBCL的治疗中，R2方案也进行了探索。

在Ib/II期PCYC-1123-CA研究中，R2联合伊布替尼方案在非生发中心型R/R DLBCL（R/R non-GCB DLBCL）患者中表现出持久缓解和可控的安全性，所有剂量队列中可评估疗效患者的ORR为49%，CR率为28%，且CR较为持久，中位随访35个月时尚未达到CR中位持续时间¹⁶。

R2方案在R/R DLBCL中的探索为其纳入指南推荐奠定了良好基础，2023版CSCO淋巴瘤指南将R2±BTK抑制剂方案作为R/R DLBCL的II级推荐。2023年V5版NCCN指南则推荐来那度胺±利妥昔单抗方案用于non-GCB DLBCL患者（2A类）。

新策略，新方向，以R2为基础方案愈”淋“可期

近年来，R2及其联合治疗方案为实现淋巴瘤患者最佳治疗结果提供了许多新的研究思路，多项研究对以R2为基础的方案在淋巴瘤中的疗效及安全性进行了新的探索。II期FIL_ReRi研究显示¹⁷，在老年虚弱的初治DLBCL患者中，R2方案疗效良好，诱导治疗结束时ORR为50.8%，CR率为27.7%，中位随访24个月，中位PFS为14个月，提示未来值得进一步探索针对老年虚弱DLBCL患者的无化疗方案。

此外一项单臂II期研究对R2联合伊布替尼在初治DLBCL患者中的疗效进行了探索，治疗两周后，ORR为86.2%，完成治疗后ORR达94.4%，中位随访31个月，2年PFS和OS率分别为91.3%和96.6%，其良好的疗效数据为未来R2方案能够用于DLBCL患者的一线治疗提供了可能¹⁸。

R2联合泽布替尼（ZR2）方案治疗R/R DLBCL患者也显示出良好疗效。一项由研究者发起的前瞻性研究结果显示，ZR2方案在R/R DLBCL患者中的ORR为79.2%，其中CR率为37.5%，部分缓解（PR）率为41.7%，随访结束时，中位PFS为5.1个月，中位OS未达到¹⁹。

以上研究数据均展示出以R2为基础的联合方案在淋巴瘤治疗中的良好疗效，此外R2方案在药物可及性方面也具有一定优势。随着国产来那度胺和利妥昔单抗获批上市并通过一致性评价，R2方案的可及性进一步提高，通过不同方案的组合，患者可拥有更多治疗选择，在降低患者经济负担的同时进一步增加患者获益。在未来，相信R2方案可以进一步拓宽在淋巴瘤领域的应用，为临床和患者提供更好的治疗方案。