2019年3月7～9日，中华医学会第九次全国病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床研究进展学术会议在美丽的山城重庆召开。在本次会议上，上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任谢青教授针对药物性肝衰竭临床诊治中需要关注的问题做了相关报告，精彩内容如下。

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流行病学和致病因素

全球关于药物性肝损伤（DILI）的流行数据非常有限，大部分数据来自于制药公司数据库中的回顾性研究，而且主要描述引起肝损伤最常见的药物和其临床特点。

最近几年来，随着临床医生对DILI的关注，部分国家已经开始建立DILI的登记注册网站，比如美国药物性肝损伤网（DILIN）及中国药物性肝损伤专业网站HEPATOX等，可以更多地收集DILI病例以了解其发病率和临床特点等，为DILI流行病学研究提供丰富的数据。

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图1：中国药物性肝损伤的流行病学数据

引起肝损伤的任何原因都可导致肝衰竭：

➤ 导致急性肝衰竭的原因众多，但各国其原因有所不同；

➤ 英国、美国：对乙酰氨基酚（APAP）相关的急性肝衰竭几乎占他们国家所有急性肝衰竭的50%；

➤ 继对乙酰氨基酚相关的急性肝衰竭，药物引起的肝损伤是最主要的原因（大部分都是特异质性DILI）；

➤ 中国：病毒相关急性肝衰竭是主要原因，尤其是HBV感染，但抗结核药、APAP、抗风湿药、中药、抗菌药物等引起的急性肝衰竭正成为急性肝衰竭常见的病因，应引起高度重视。

DILI发生的危险因素（见图2）：由于目前并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险，因此，指南未提出专门的推荐意见。

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图2

DILI诊断流程图（见图3）：排他性诊断、RUCAM量表、必要时肝活检

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图3

临床特点

急性肝衰竭（ALF）是临床上最为严重的一种表现，也是药物相关死亡的首要原因。药物性肝衰竭的临床特点与非药物性肝衰竭有所不同，包括发生肝性脑病时间、起病急缓等。

对乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭（APAP-ALF）与Idiosyncratic药物相关肝损伤的临床表现有所不同。

APAP-ALF的特殊临床表现：

➤ 超急性：4.5天（0~30天）、容易出现肝性脑病、易出现脑水肿导致脑疝和脑干压迫导致致命；

➤ 极高转氨酶（＞3500）和低胆红素（＜5）是APAP的独特表现，甚至ALT＞10000。

Idiosyncratic药物相关肝损伤临床表现：

➤ 处方药或CAM都被认为Idiosyncratic药物；

➤ 发病不可预测、严重程度各异、起病时间也不同，从几天到一年；

➤ 与剂量、给药途径、疗程没有直接关系，往往有强力的遗传背景；

➤ 抗生素、抗惊厥药、非类固醇抗炎药物是最常见药物，异烟肼占首位；

➤ 尽管起病相对缓慢，可以允许有时间肝移植，但自发恢复有限，无移植生存率27%；

➤ 出现黄疸、凝血异常可以伴或不伴意识改变；

➤ 转氨酶中度升高，但INR和胆红素升高持续10~14天，往往提示预后不良；

➤ 可以出现腹水、感染和肾功能不全；

➤ 死亡原因大多是全身感染或脑水肿。

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图4：各种原因引起急性肝衰竭的临床特点（N=2000）

预后和临床处理

药物性肝衰竭（DILI-ALF）的自然预后随药物不同而不同，决定其临床结局的两个关键因素是引起ALF的药物种类和入院时的肝性脑病程度。

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图5：ALF患者的处理流程

目前评估预后的评分系统：

➤ MELD评分、SOFA、APACHE II 和KCH评分；

➤ SOFA评分被认为是最好的APAP DILI-ALF预后评分；

➤ M-30，M-65可以改善这些预后评分系统的预测效能。

HLA分型具有潜在的临床应用价值（图6）：

➤ 排除由于特异性药物导致的DILI：阴性预测值非常高；

➤ 支持由于特异性药物导致的DILI

➤ 用于与AIH的鉴别：AIH风险随着DRB1*1501下降，随着DRB1*0301 & *0401而增加（DRB1*03 & *04 是国际AIH小组评分系统中的一部分）

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图6

激素和肝移植的应用（中国DILI指南的推荐意见）：

➤ 糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应症；

➤ 宜用于超敏或自身免疫征象明显、停用可疑药物后病情仍有进展恶化者。应权衡利弊和充分告知；

➤ 有研究报道：131例DILI-ALF，26例接受激素治疗，105例未接受激素，存活率两组间无明显差异（50%：62%）；

➤ 对有出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF，以及失代偿肝硬化等重症患者，可考虑肝移植。