编辑：Yuna

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近日，非小细胞肺癌（NSCLC）最新ESMO临床实践指南在线发布。本文特整理致癌驱动基因转移性非小细胞肺癌NSCLC指南推荐关键要点，以飨读者。

诊断流程

图1 IV期NSCLC患者的组织活检/细胞学检测诊断流程图

病理学和分子生物学

应获得足够的组织样本用于组织学类型的诊断和分子检测，以制定个体化治疗决策 [IV, A]。

病理诊断应参照2015年WHO肺部肿瘤分类[IV, A]。

对所有NSCLC进行特定亚型分类对于制定治疗决策是必要的，应尽可能执行。应使用免疫组织化学（IHC）染色将非特指型NSCLC的诊断率将至10% 以下 [IV, A]。

以下分子检测推荐用于晚期非鳞状NSCLC患者，不推荐用于鳞状细胞癌的确认诊断，但某些特殊情况除外，例如年轻（<50岁）患者、从不吸烟/曾经轻度吸烟者（≤15包年）或长期戒烟者（戒烟>15 年）[IV，A]。

应确定EGFR突变状态 [I，A]。检测方法应充分覆盖18-21外显子的突变，包括与耐药性相关的突变 [III，A]。当样本有限时，应至少确定最常见的EGFR敏感突变（19外显子缺失、21外显子L858R点突变）[I，A]。

第一/二代EGFR-TKI疾病复发时必须进行 T790M 检测，因有TKI可克服T790M突变 [I，A]。

应检测ALK重排[I, A]。

通过荧光原位杂交技术（FISH）检测ALK易位仍是标准选择，但使用高性能ALK抗体进行IHC和验证性实验也可用于ALK重排的筛选 [III，A]，该方法已被接受成为检测ALK重排FISH法的替代方法。

应检测ROS1重排 [II, A]。FISH法检测ROS1易位仍是标准方法，IHC可用于ROS1的筛查 [IV, A]。

应检测BRAF V600突变 [II, A]。

应检测NTRK重排 [II, A]。NTRK重排的筛查可使用IHC或第二代测序技术（NGS），并应进行适当后续随访监测以验证阳性结果 [II, A]。

应检测MET 外显子14跳跃突变、MET扩增、RET重排、KRAS G12C 突变和HER2突变状态 [II, A]。

若可用，应首选分子检测的多样化平台（例如NGS）是首选 [III, A]。

基于RNA的NGS是鉴定范围扩大融合基因的首选方法 [III, B]。无论采用何种方式，都必须有充分的内部验证和质量控制措施，并且实验室必须参与并充分执行每个生物标志物检测的外部质量保证流程 [III, A]。

CfDNA液体活检可用于检测致癌驱动基因突变和耐药突变，但所有 cfDNA血液检测阴性的患者仍需要组织活检 [II, A]。

分期和风险评估

必须记录完整病史，包括准确的吸烟史和合并症、体重减轻情况、体能状态（PS）和体格检查情况 [IV, A]。

需要进行实验室标准检查，包括常规血液学、肾和肝功能以及骨生化检测。其他检测，例如血脂和肌酸激酶（CK）水平检测取决于后续使用靶向疗法的毒性 [IV, A]。

如果靶向疗法可能导致心脏不良事件，包括心脏节律改变（例如长QT）[IV，A]，则需要进行心电图检查。

诊断时应进行胸部增强CT和上腹部（包括肝脏和肾上腺）增强CT [IV, A]。

所有转移性疾病患者的诊断应考虑进行中枢神经系统（CNS）影像学检查 [IV, B]，对于有神经系统症状或体征的患者也需要进行检查 [IV, A]。若可行，对于所有患者，应使用钆增强 MRI进行CNS成像 [IV, B]。

若临床上怀疑骨转移，需要骨成像 [IV，B]。

骨扫描或FDG-PET，可与CT理想结合，用于检测骨转移 [IV，B]。PET-CT 是检测骨转移最敏感的方法 [III, B]。

对于疑似寡转移性疾病的患者，推荐使用 FDG-PET-CT 和脑成像 [IV, A]。在影像学研究中存在孤立转移部位时，应尽力获得IV期疾病的细胞学或组织学确认 [IV, A]。

对于寡转移患者，如果纵隔疾病可能影响治疗计划，则应进行病理学确认 [IV, A]。

NSCLC必须根据美国癌症联合委员会（AJCC）/国际癌症控制联盟（UICC）TNM第8版进行分期 [IV, A]。

接受治疗后8-12周应进行应答评估，应使用与初始评估时相同的放射学检查显示肿瘤病灶[IV，B]。由于灵敏度高和相对低的特异性，随访时不常规推荐PET检查 [IV, C]。

测量病灶和应答评估时应遵循实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1 [IV, A]。临床相关RECIST用于应答评估时的作用仍值得商榷，因患者在疾病进展（RECIST v1.1标准）后仍可从同一TKI治疗中获益 [III, A]。

晚期和转移性疾病的管理

图2 分子检测阳性IV期NSCLC 的治疗流程图

图3 EGFR敏感突变IV期NSCLC的治疗流程图

EGFR突变NSCLC

所有EGFR敏感突变患者一线应接受EGFR-TKI，不论临床参数如何包括 PS、性别、烟草暴露史、组织学类型 [I，A]。

奥希替尼是EGFR敏感突变（19外显子缺失21或外显子L858R突变）患者的一线优选方案，尤其对于CNS转移患者 [I，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4；ESCAT：IA]。

厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和达可替尼是一线单药治疗选择[厄洛替尼和吉非替尼：I，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：4；ESCAT：IA；阿法替尼：I，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：5；ESCAT：IA；达可替尼：I，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT：IA]。

吉非替尼+卡铂+培美曲塞也是一线治疗选择 [I，B；未获 EMA 批准]。

EGFR-TKI+抗血管生成药物是另外的一线治疗选择，厄洛替尼+贝伐珠单抗 [I，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：2；ESCAT：IA]，厄洛替尼+雷莫芦单抗 [I，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT：IA]。

考虑到毒性、增加额外治疗带来的成本增加和患者不便，EGFR-TKI 单药仍是标准的一线治疗选择 [I，A；ESCAT：IA]。

阿法替尼或奥希替尼是EGFR少见突变、非20外显子插入突变患者的推荐选择 [III，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：阿法替尼为 4；ESCAT：IB]。

有适度放射学进展且仍有持续临床获益的患者可继续使用 EGFR-TKI [III, A]。

一线使用第一/二代 EGFR-TKI出现耐药时，应通过血浆 cfDNA 和/或肿瘤再活检检测患者是否存在EGFR 20外显子T790M突变 [I, A]。

T790M阳性耐药患者二线应接受奥希替尼 [I，A；ESMO-MCBS v 1.1 评分：4；ESCAT：IA]，T790M阴性耐药患者应采用含铂化疗[III，A]。

对于奥希替尼获得性耐药患者，应通过NGS进行基因组分析（组织或ctDNA，若ctDNA未发现靶点应进行组织活检）[III, C]。

含铂双药是奥希替尼治疗进展后标准治疗选择 [III, A]。鼓励参加临床试验，尤其对于可进行靶向治疗有相关耐药机制的患者 [III, B]。

对于EGFR-TKI治疗失败、PS为0-1 且无 ICI 禁忌症的患者，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂联合治疗被认为是一种治疗选择 [III，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：3]。

仅在EGFR-TKI和化疗进展后，ICI单药才被认为是一种可选方案 [IV, C]。

ALK重排

图4 ALK重排NSCLC治疗流程图

一线应接受阿来替尼、布格替尼或洛拉替尼 [I，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4；ESCAT：IA]。以上均优于克唑替尼 [I，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：4；ESCAT：IA]或塞瑞替尼[I，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：4；ESCAT：IA]。

对克唑替尼治疗进展或不耐受的患者，推荐阿来替尼 [I，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4；ESCAT：IA]。

布格替尼和塞瑞替尼是克唑替尼耐药后的额外治疗选择 [布格替尼：III，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4；ESCAT：IA；塞瑞替尼：I，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4；ESCAT：IA]。

对于第二代 ALK-TKI治疗后进展的患者，第三代ALK-TKI 洛拉替尼是一种治疗选择 [III，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：4；ESCAT：IA]。

洛拉替尼治疗进展后，推荐采用含铂+培美曲塞联合治疗方案 [III, A]。

洛拉替尼治疗进展后，可考虑使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂联合方案 [III，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：3]。

ROS1重排

图5 ROS1重排NSCLC的治疗流程图

克唑替尼被推荐用于一线治疗 [III，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT：IB]。

在脑转移患者中，恩曲替尼（若可用）优于克唑替尼 [III，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT：IB]。

若可用，repotrectinib 是一线治疗的选择，但未获得 EMA 批准 [III，B，ESCAT：IB]。

若一线治疗接受过克唑替尼治疗，在药物可用情况下可能可接受下一代 TKI [III, A, 未获 EMA 批准] 或二线治疗采用含铂化疗[IV, A]。

BRAF突变

图6 BRAF突变IV期NSCLC治疗流程图

推荐使用BRAF-MEK抑制剂达拉非尼+曲美替尼[III, A; ESMO-MCBS v1.1 评分：2；ESCAT：IB]。

若患者一线接受BRAF-MEK 抑制剂治疗，若无吸烟史，可在二线治疗时给予含铂±免疫治疗 [IV, A]。对于有吸烟史患者，应参照 ESMO 临床实践指南（CPG）中非驱动基因转移性 NSCLC [IV，B] 相关内容，考虑免疫治疗±化疗。

RET融合

推荐塞普替尼或普拉替尼用于RET融合阳性NSCLC患者的一线治疗[III，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT：I，B]。

其他致癌突变的靶向治疗

对于MET扩增、NTRK基因融合、HER2 突变和EGFR 20 外显子突变患者，推荐含铂双药化疗+ICI作为一线治疗[IV，B]。

Capmatinib和tepotinib推荐用于MET外显子14跳跃突变患者，但 EMA仅批准用于经治NSCLC [III，A；ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT：IB]。

若一线无可用MET-TKI，推荐含铂双药±ICI用于MET外显子14 跳跃突变患者的一线治疗 [IV，B]。

对于HER2 20外显子突变患者，trastuzumab–deruxtecan（若可用）推荐用于一线治疗后患者，但未获EMA批准 [III，B；ESCAT：II-B]。

拉罗替尼和恩曲替尼推荐用于NTRK基因融合且无令人满意选择的NSCLC患者 [III, A; ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT：I-C]。

对于KRAS G12C突变患者，建议遵循ESMO CPG对非致癌驱动基因突变转移性NSCLC一线治疗的管理 [III, A]。

对于KRAS G12C 突变且一线单药ICI治疗进展的NSCLC患者，应给予含铂双药化疗 [III, A]。

Sotorasib推荐用于既往治疗失败的KRAS G12C突变NSCLC患者 [I，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT：IB]。

Adagrasib推荐用于既往治疗失败的KRAS G12C 突变 NSCLC患者，但未获EMA批准 [III，B；ESCAT：IB]

Amivantamab推荐用于治疗既往治疗失败的EGFR ex20ins突变 NSCLC患者 [III，B；ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT：IB]。

莫博赛替尼可用于既往治疗失败的EGFR ex20ins突变NSCLC患者 [III，C；ESMO-MCBS v1.1 评分：3；ESCAT：IB]。

特殊人群

应给予 PS ≥ 2且致癌驱动突变患者TKIs治疗 [III，A]。

应给予老年患者TKIs治疗 [II, A]。

诊断时为寡转移疾病的患者在接受全身治疗和 LAT（大剂量放疗或手术）后可能会出现长期无进展生存期（PFS）[II, B]。由于证据有限，应在多学科肿瘤团中讨论此类患者的治疗策略 [II，B]，优先推荐纳入临床试验。

驱动基因突变晚期NSCLC患者，在接受分子靶向治疗时出现寡进展，可接受LAT治疗，并可能出现长期 DFS [IV, C]。但是，这主要基于回顾性研究数据，优选纳入临床试验。

随访、长期影响和生存

随访、长期影响和生存：

若可选择下一线治疗，应每8-12周进行一次随访 [IV, A]。

若需要，应提供社会心理支持治疗 [IV, A]。

鼓励戒烟 [IV, A]。

IV患者的姑息治疗：

建议在标准肿瘤治疗的同时进行早期姑息治疗 [I, A]。

参考文献：Hendriks LE, Kerr KM, Menis J, et al. Non-oncogene addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2023 Jan 3:S0923-7534(22)04785-8. doi: 10.1016/j.annonc.2022.12.013. Epub ahead of print. PMID: 36669645.