既往研究表明，随着肾功能的下降，慢性肾脏病（CKD）患者的血清尿酸水平会逐渐增高，逐渐进展为高尿酸血症，并出现相关症状。据悉，25%和60%的CKD患者合并有症状和无症状高尿酸血症。尽管大部分学者认识到高尿酸血症对CKD患者有一定危害，但学者们对于如何管理CKD患者的高尿酸血症却存在一定分歧。例如，对于伴有无症状高尿酸血症的CKD患者是否需要降尿酸，CKD患者尿酸的控制目标是多少。

2023年2月，Kidney International reports网络发布了来自多国学者的文献评述，该文献评述详细总结了CKD合并高尿酸血症的现有争论，并认为即便是无症状的高尿酸血症对CKD患者来说也可能是有害的，应该进行降尿酸治疗。

CKD与有症状的高尿酸血症

有症状高尿酸血症的主要治疗目标为降低血尿酸水平，以减少复发性关节炎发作和关节损伤发生的风险。然而，对于合并有症状高尿酸血症的CKD患者而言，降尿酸治疗是否益于延缓CKD和/或心血管疾病的进展还不明确。主要归因于专家们对于高尿酸血症引起的局部炎症、心血管损害和全身炎症持不同意见。

1.局部炎症

高尿酸血症患者出现尿酸盐结晶沉积，会导致痛风性关节炎，这也是最常见的局部炎症。事实上，肾脏也可能出现尿酸盐结晶沉积，特别是肾小管。由于尿液浓缩常发生于肾小管，因此肾小管极易出现尿酸盐结晶。这些结晶可能黏附于肾小管上，引起局部炎症，导致肾小管损伤，晶体从而侵入肾间质，使肾功能进一步恶化。值得注意的是，当有症状的高尿酸血症患者摄入大量嘌呤或果糖后，引起肾脏尿酸盐结晶沉积的可能性更高。

尸检显示，在降尿酸药物普遍用于临床前，几乎所有痛风患者都存在一定程度的肾脏损害，其特征是小动脉硬化、局灶节段性肾小球硬化和肾小管间质性肾炎。更有20%~25%痛风患者的肾功能会显著下降。有学者提出，若对痛风患者进行肾活检，则极少发现尿酸盐结晶，因此他们认为高尿酸血症对肾脏影响有限。对此，撰写本文的专家认为，有2点因素可以解释该现象：①肾活检选取位置主要是皮质，此部位尿酸结晶较少出现；②在处理肾组织时，大部分处理方法会清洗掉尿酸盐结晶，除非使用特殊的处理技术，如酒精固定和De Galantha染色。

基于上述原因，目前，尚不明确合并高尿酸血症的CKD患者肾脏中尿酸盐结晶的患病率。不过，双能计算机断层扫描（DECT）是一种无创、可及性稍高的检查方式，可以检查血管中的尿酸盐结晶。然而，尚未有DECT检查肾脏尿酸盐结晶的相关共识，因此还需更多研究。

综上，尿酸盐结晶极有可能出现在肾脏，并引起局部炎症，进而影响肾功能，但是现有检查方式有限，不能监测肾脏中尿酸盐结晶的患病率，因此专家对此呈不同意见。

2.心血管损害

现有证据表明尿酸盐结晶可能直接参与了动脉粥样硬化的形成，损害了患者的心血管。具体而言，DECT扫描痛风患者的血管时发现，患者的主动脉和冠状动脉中普遍存在尿酸盐结晶。75%~86%的痛风患者的血管中存在尿酸盐结晶，约30%痛风患者的冠状动脉中存在尿酸盐结晶。组织学检查证实，这些结晶的存在区域与动脉粥样硬化斑块区域高度重叠。有学者认为，尿酸盐结晶如同胆固醇晶体，会增加斑块扩展、破裂的风险。这些发现可以解释为什么临床中发现高尿酸血症、痛风都与心血管不良事件和死亡相关。

3.全身炎症

高尿酸血症可引起全身炎症，进一步伤害肾功能和心血管。不论是急性期（痛风发作）还是慢性期，高尿酸血症都能促使单核细胞计数和C反应蛋白（CRP）水平显著升高。既往研究发现，别嘌醇可以降低CRP水平，而白介素-1抗体可以降低CRP，同时减少心血管事件的发生风险。

总的来说，有症状的高尿酸血症可以显著影响CKD患者的肾脏和心血管。建议所有有症状的高尿酸血症患者，无论是否合并CKD，其血清尿酸目标水平应为＜6mg/dL。

CKD与无症状的高尿酸血症

早期研究表明，无症状高尿酸血症可能导致CKD的发生发展，多项临床研究和流行病学也支持这一发现。但是，最近在NEJM发表的2项研究表明，别嘌醇不能减缓肾脏疾病进展。因此，包括澳大利亚和新西兰的指南建议提出，不应该治疗CKD患者的无症状高尿酸血症。

专家认为，这一结论可能为时过早。首先，在上述两项研究中，包含了大量血清尿酸水平正常的患者，而正常尿酸水平显然不会显著增加CKD的进展风险。即专家认为上述研究的基线设置有误。

其次，这两项研究为治疗意向分析，顾名思义，不论患者是否完成研究，一旦入组均纳入数据分析。然而，大约有17.5%和30%的受试者在试验完成前就退出了。因此，研究并未证实无症状高尿酸血症与CKD进展之间的关系。同时该研究的结果结合了别嘌醇的疗效、依从性、副作用和其他问题，综合性的考察了别嘌醇与减少肾病进展的关系。

最后，上述两项研究的结果和许多Meta分析不一致，后者表明降低血清尿酸水平是有益于延缓估算的肾小球滤过率（eGFR）下降和有助于降压。值得注意的是，有些研究表明可能只有特定降尿酸药物有益于eGFR和心血管，如非布司他。

哪些高尿酸血症患者更易发生CKD？

既然CKD合并高尿酸血症患者的CKD进展和CVD发生风险高于其他CKD患者，那么高尿酸血症患者发生CKD的风险是否较高呢？专家认为，应该关注以下3种高尿酸血症患者。

1.无症状高尿酸血症

无症状高尿酸血症人群的关节、血管或肾脏可能存在尿酸盐晶体，对应器官正在被“无声”地损害。应通过DECT进行评估，在肾功能未发生实质性损害前，就应该对高尿酸血症进行干预，或可避免CKD的发生。

2.复发性尿酸结石

尿酸结石可引起局部炎症和损伤，进而损伤患者肾脏或尿路，从而加速了CKD进展。对于此类患者而言，其尿液pH应该较低，服用碱性药物，如碳酸氢钠可以碱化尿液，减少尿酸结石复发的风险。此外，还有部分人群因基因变异或者饮食的因素会产生过多的尿酸，进而发生尿酸结石。因此，应该全面了解此类患者的生活方式以及家族史。

3.继发性高尿酸血症

脂肪肝、多囊肾病、肠道尿酸排泄受阻等可以导致血清尿酸水平升高，例如多囊肾病可以导致局部尿酸生成增多；肠道尿酸排泄受阻会减少尿酸排泄。虽然，控制饮食、使用降尿酸药物可以控制尿酸水平，但对因治疗可以使患者全方位受益。同时，此类人群的病因可能与肾脏相关，而高尿酸血症会进一步加重肾脏负担，因此需要医生特别关注。

总的来说，专家认为应该关注CKD患者的尿酸水平，积极干预高尿酸血症，以减少CKD和心血管疾病的发生风险。

参考文献：

1. Johnson RJ, Sanchez Lozada LG, Lanaspa MA, et al. Uric Acid and Chronic Kidney Disease: Still More to Do. Kidney Int Rep. 2022 Dec 5;8(2):229-239. eCollection 2023 Feb.